Acest document sintetizează complicațiile majore ale tratamentelor oncologice moderne, integrând informații din chimioterapie, radioterapie, imunoterapie (ICI) și terapiile țintite (TKI). Fiecare complicație este prezentată cu simptome, opțiuni terapeutice și măsuri profilactice bazate pe evidențe clinice actuale (până în iulie 2025).

---

Am corectat textul din fișierul z.docx, din punct de vedere gramatical, ortografic și al terminologiei medicale, păstrând structura și sensul clinic al materialului . Notă: am corectat formulările și termenii evidenți; pentru validarea strictă a dozelor/protocoalelor terapeutice este necesară verificarea conform ghidurilor oncologice locale.

---

I. COMPLICAȚII HEMATOLOGICE

1. Neutropenie / leucopenie

Simptome
Febră ≥ 38°C, frisoane, infecții recurente, astenie; în neutropenia severă — ANC < 500/mm³ — există risc de sepsis potențial letal.

Mecanisme
Chimioterapie: mielosupresie directă; imunoterapie: risc mai redus; radioterapie: afectare medulară la doze mari.

Tratament grad 1–2
Observație clinică; suport nutrițional; factori de stimulare granulocitară — G-CSF — la nevoie.

Tratament grad 3–4
G-CSF: filgrastim 5 µg/kg/zi subcutanat sau pegfilgrastim 6 mg subcutanat, o dată pe ciclu.
Antibiotice intravenoase cu spectru larg în neutropenia febrilă: piperacilină-tazobactam 4,5 g IV la 4–6 ore sau carbapenem, de exemplu meropenem 1 g IV la 8 ore.
Antifungice — fluconazol sau amfotericină B — dacă febra persistă > 72–96 de ore.
Izolare protectoare strictă.

Profilaxie
G-CSF profilactic în ciclurile cu risc crescut, de exemplu în chimioterapia intensivă.
Fluorochinolone orale profilactice — ciprofloxacină 500 mg de două ori pe zi — în ciclurile cu risc înalt.
Antifungice profilactice — fluconazol 400 mg/zi — la pacienții cu risc foarte înalt.
Igienă riguroasă; vaccinare antipneumococică, antigripală și anti-COVID-19; evitarea contactului cu persoane bolnave; evitarea fructelor și legumelor crude, precum și a alimentelor cu risc infecțios crescut.

---

2. Trombocitopenie

Simptome
Peteșii, purpură, echimoze, epistaxis, hematurie microscopică sau macroscopică, rectoragie, sângerări gingivale, hemoptizie.
Trombocite < 10.000/mm³ → risc hemoragic major, cu potențial letal.

Mecanisme
Chimioterapie: mielosupresie, dependentă de doză și de agentul utilizat.
Radioterapie: mai rar, în special la doze medulare înalte.

Stratificarea riscului
Grad 1: 75.000–150.000/mm³.
Grad 2: 50.000–75.000/mm³.
Grad 3: 10.000–50.000/mm³.
Grad 4: < 10.000/mm³.

Tratament grad 1–2
Monitorizare; evitarea traumatismelor mecanice; evitarea AINS și a antiagregantelor plachetare.

Tratament grad 3
Transfuzii de trombocite: 1 unitate de concentrat trombocitar la 10 kg greutate corporală sau 6 unități, dacă anterior nu s-a obținut o creștere adecvată.
Transfuzie profilactică la prag < 10.000/mm³, în prezența simptomelor sau înaintea procedurilor invazive.
Transfuzie terapeutică în caz de sângerare activă.

Tratament grad 4
Transfuzii frecvente, uneori zilnice în contextul transplantului medular; în caz de aloimunizare, se pot utiliza concentrate trombocitare HLA-compatibile.
Agoniști ai receptorului trombopoietinei — romiplostim, eltrombopag — în trombocitopenia cronică.
Corticosteroizi, de exemplu metilprednisolon în pulsuri.
În cazuri refractare: imunoglobuline intravenoase — IVIG 1 g/kg — sau anti-D la pacienții Rh-pozitivi.

Profilaxie
Monitorizarea hemogramei la fiecare ciclu; evitarea medicamentelor antiplachetare — AINS, aspirină; educarea pacientului pentru recunoașterea semnelor de sângerare; limitarea transfuziilor la strictul necesar, din cauza riscului de sensibilizare.

---

3. Anemie

Simptome
Paloare, astenie marcată, dispnee de efort, tahicardie, palpitații, vertij, lipotimie.
Hb < 7 g/dL → anemie severă, cu risc vital.
Hb < 6,5 g/dL → risc cardio-cerebral crescut.

Etiologie
Chimioterapie: mielosupresie.
Pierdere de sânge, inclusiv prin tumori hemoragice.
Hemoliză indusă de substanțe chimioterapice.
Ifosfamidă: hematurie.
Mitomicină C: microangiopatie.
Deficit de fier, vitamina B12 sau acid folic.

Tratament grad 1–2
Suport nutrițional; suplimente de fier — sulfat feros 325 mg/zi — și acid folic 5 mg/zi, dacă există deficit; observație clinică.

Tratament grad 3–4
Transfuzii de masă eritrocitară: 1 unitate, aproximativ 275 mL, crește Hb cu aproximativ 1 g/dL.
Țintă transfuzională restrictivă: Hb 7–8 g/dL.
Agenți stimulatori ai eritropoiezei: epoetină alfa/beta 40.000 UI subcutanat săptămânal sau darbepoetină alfa 200–300 µg subcutanat la 2–3 săptămâni.
Indicație: Hb 8–10 g/dL la pacienții aflați sub chimioterapie; nu se recomandă de rutină în imunoterapie, din cauza riscului de progresie tumorală.
Suplimentare cu fier intravenos în caz de deficit: carboximaltoză ferică 750 mg IV.

Profilaxie
Monitorizarea periodică a Hb la fiecare ciclu; suplimentare profilactică cu fier la pacienții cu risc — sângerare cronică, absorbție redusă; limitarea dozelor mielosupresive când este posibil.
Prioritară este identificarea și tratarea cauzei anemiei, nu doar tratamentul simptomatic.
Transfuzie restrictivă pentru evitarea supraîncărcării cu fier.

---

4. Neutropenie febrilă

Simptome
Temperatură > 38°C o dată sau ≥ 38,5°C timp de o oră, asociată cu ANC < 500/mm³.
Frisoane, hipotensiune, tahicardie, tahipnee.
Semne de focar infecțios: tuse și raluri/crepitații pulmonare în pneumonie, disurie în infecția tractului urinar, durere faringiană în faringită, celulită, diaree în colită.

Risc
Mortalitate 5–10% dacă nu este tratată.
Sepsis în 10–25% dintre cazuri.
Bacteriemie documentată în 20–30% dintre cazuri.

Mecanisme
Chimioterapie — cea mai frecventă cauză; imunoterapie — rar; radioterapie masivă.

Evaluare de urgență
Hemoculturi × 2 înainte de administrarea antibioticelor.
Hemoculturi din cateterul venos central, dacă este prezent.
Radiografie toracică.
Sumar de urină și urocultură.
Dacă există simptome abdominale: CT abdominal cu substanță de contrast.
În caz de suspiciune de afectare a SNC: examinarea LCR, cultură și PCR viral.

Tratament de urgență
Spitalizare imediată.
Antibiotice intravenoase cu spectru larg în prima oră, fără a aștepta rezultatul culturilor: piperacilină-tazobactam 4,5 g IV la 4–6 ore sau carbapenem, de exemplu meropenem 1 g IV la 8 ore.
Nu se recomandă monoterapia cu fluorochinolonă.
În caz de alergie la beta-lactamine: fluorochinolonă — ciprofloxacină 400 mg IV la 8–12 ore — plus vancomicină, conform evaluării clinice.
Antifungice, de exemplu fluconazol 400 mg/zi IV, dacă febra persistă > 72–96 de ore fără răspuns.
Suport hemodinamic: administrare de fluide IV, cristaloide/coloizi, vasopresoare în caz de șoc.
G-CSF — de exemplu pegfilgrastim 6 mg SC — pentru accelerarea recuperării neutrofilelor.
Oxigenoterapie și monitorizare continuă.

Terapie de continuare
După stabilizarea clinică și obținerea rezultatelor culturilor, se poate iniția terapie orală, de exemplu cu fluorochinolone, la domiciliu, dacă pacientul este stabil și are acces rapid la servicii medicale.

Profilaxie
G-CSF profilactic: pegfilgrastim 6 mg SC în ziua 2–3 post-chimioterapie sau filgrastim 5 µg/kg/zi SC timp de 5–7 zile, în ciclurile cu risc ≥ 20%.
Fluorochinolone orale profilactice: levofloxacină 500 mg/zi sau ciprofloxacină 500 mg de două ori pe zi, în regimurile cu risc înalt — leucemii acute, limfom, transplant medular alogeneic.
Antifungice profilactice — fluconazol 400 mg/zi — la pacienții cu transplant medular, GVHD, MDS sau imunosupresie severă.
Vaccinare: antipneumococică — de preferat PCV20 — antigripală anuală, anti-COVID-19 și antihepatită B, ideal înainte de începerea tratamentului.
Igienă orală și cutanată riguroasă; evitarea alimentelor cu risc infecțios — alimente crude, brânzeturi moi; evitarea expunerilor inutile; evitarea cateterului venos central când este posibil.

---

II. COMPLICAȚII CUTANATE

1. Alopecie indusă de chimioterapie

Simptome
Căderea părului apare, de regulă, la 1–2 săptămâni după administrarea chimioterapiei. Frecvența variază în funcție de agent: 80–90% la antracicline și taxani; 20–30% la 5-FU.
Inițial poate fi parțială, cu fire de păr observate pe pernă, apoi poate deveni progresiv totală. Afectează scalpul, sprâncenele, genele, părul nazal, axilar, pubian și corporal.

Mecanisme
Chimioterapia distruge celulele matricei foliculare aflate în faza anagenă.
Imunoterapia determină alopecie rar.
Radioterapia produce alopecie doar în zona iradiată.

Durată
Alopecia este, de obicei, reversibilă în 3–6 luni după terminarea tratamentului.
La 5–10% dintre pacienți poate apărea alopecie permanentă, mai frecvent după taxani în doze cumulative mari, în special docetaxel.

Impact psihologic
Aproximativ 50–60% dintre pacienți raportează impact psihologic major. La unele paciente, alopecia poate reprezenta un motiv important de ezitare sau retragere din tratament.

Tratament grad 1–2
Consiliere psihologică; suport emoțional; peruci, turbane, basmale, pălării, eșarfe și alte accesorii.

Tratament grad 3–4
Minoxidil topic 5%, aplicat pe scalp uscat, 1 mL de două ori pe zi; poate stimula reluarea creșterii părului, cu efect variabil.
Inhibitori JAK topici — de exemplu baricitinib 2% spumă — cu date în curs pentru alopecia indusă de chimioterapie.
PRP — plasmă bogată în trombocite — eventual asociat cu exozomi, cu rezultate preliminare promițătoare.
Fotobiomodulare cu laser de nivel scăzut — LLLT, 650–670 nm — de 2–3 ori/săptămână.
Corticosteroizi intralezionali — triamcinolon 10 mg/mL — rar utilizați în alopecia indusă de chimioterapie.
Implant capilar sau proceduri de restaurare capilară după reluarea creșterii părului.
Microgrefe dermale cu foliculi autologi — metodă experimentală.
Educația pacientului privind impactul asupra calității vieții este esențială.

Profilaxie — răcirea scalpului / cold cap
Mecanism: vasoconstricția scalpului reduce fluxul sanguin și expunerea foliculilor la chimioterapice; scăderea temperaturii scalpului la 15–20°C reduce metabolismul celular.
Poate reduce incidența alopeciei de la aproximativ 90% la 40–50%, în funcție de agent și protocol.

Tehnică
Se utilizează o cască de gheață sau un sistem refrigerat, de exemplu DigniCap sau Paxman. Se aplică cu 15 minute înainte de perfuzie, se menține în timpul perfuziei și se continuă 15–30 de minute după administrare. Toleranța este limitată de disconfort, iritația pielii scalpului și cefalee.

Agenți cu eficacitate mai bună pentru cold cap
Taxani — paclitaxel, docetaxel — eficacitate 50–70%.
Doxorubicină — eficacitate moderată.
5-FU — eficacitate redusă.
Nu se recomandă de rutină în malignitățile hematologice, din cauza riscului teoretic de afectare/metastazare la nivelul scalpului; decizia trebuie individualizată.

Efecte adverse
Disconfort, greață, vertij; rar, migrenă post-cold cap.

Profilaxie alternativă
Pentru onicoliză și fragilitatea unghiilor: evitarea pedichiurii agresive; tratament topic antifungic dacă se suspectează infecție fungică; biotină 2,5 mg/zi la pacienții cu fragilitate unghială.

---

2. Sindrom mână-picior

Eritrodizestezie palmo-plantară — PPE

Simptome clinice
Grad 1: eritem, edem distal la nivelul palmelor și tălpilor, parestezii, senzație discretă de arsură, sensibilitate la atingere.
Grad 2: eritem accentuat, edem mai pronunțat, vezicule incipiente, durere moderată, dificultăți la mers sau la prehensiune.
Grad 3–4: eroziuni, descuamare, ulcerații, hemoragie subepidermică, ragade, imposibilitate funcțională.

Distribuție
Palme, tălpi, marginile laterale ale degetelor, suprafața plantară. Rar: zone nazale, orale sau genitale.

Mecanisme
Chimioterapie: acumulare cutanată și toxicitate directă.
Agenți frecvent implicați: capecitabină, 5-FU, doxorubicină lipozomală, taxani, paclitaxel.
TKI: sorafenib, sunitinib — prin inhibarea VEGFR.
Radioterapia poate amplifica toxicitatea în zona iradiată.

Cronologie
Debut: 2–3 săptămâni după administrare.
Vârf: 4–6 săptămâni.
Rezoluție: 2–4 săptămâni după oprirea tratamentului pentru grad 1–2; formele grad 3–4 pot dura 1–3 luni.

Stratificare CTCAE v5.0
Grad 1: eritem, edem, parestezii, fără impact funcțional.
Grad 2: eritem cu vezicule, edem, durere moderată, impact funcțional ușor.
Grad 3: ulcerații, edem sever, durere severă, impact major asupra activităților zilnice.
Grad 4: necroză, ulcerații extinse, imposibilitate funcțională totală.

Tratament grad 1
Emoliente protectoare — CeraVe, Eucerin, Cetaphil — aplicate la 12 ore.
Cremă cu uree 10–20%, cu efect hidratant și keratolitic.
Evitarea traumatismelor mecanice: încălțăminte confortabilă, evitarea exercițiilor intense.
Evitarea apei fierbinți și a expunerii solare.

Tratament grad 2
Clobetasol 0,05% cremă sau unguent, aplicat pe leziuni, eventual sub ocluzie 4–6 ore/zi.
Celecoxib 200 mg de două ori pe zi, dacă nu există contraindicații.
Reducerea dozei de chimioterapie cu 20–25% sau amânarea/prelungirea intervalului dintre cicluri.
Antihistaminic — loratadină 10 mg/zi — dacă există prurit.
Gabapentin 300–900 mg de trei ori pe zi pentru parestezii dureroase.

Tratament grad 3–4
Întreruperea chimioterapiei în ciclul curent; reluare la doză redusă după rezoluție.
Tratamentul durerii: paracetamol 1 g de patru ori pe zi, tramadol 50–100 mg de două-trei ori pe zi sau opioide în durere severă.
Antibiotice — de exemplu cefalexină 500 mg de patru ori pe zi — dacă se suspectează infecție secundară.
Pansamente avansate: hidrocoloide, spumă, alginat.
Imobilizare parțială, elevarea membrelor, încălțăminte ortopedică.
Evitarea pedichiurii traumatice.
Suport nutrițional, în special aport adecvat de proteine, dacă există malnutriție.
Consiliere psihologică pentru adaptarea la durere și limitarea funcțională.
În cazuri refractare: talidomidă off-label, cu monitorizare atentă.

Profilaxie
Emoliente cu uree 20–40% aplicate zilnic încă de la primul ciclu de chimioterapie — profilaxia primară cea mai importantă.
Evitarea traumatismelor mecanice: pantofi potriviți, ciorapi de bumbac, evitarea alergării și săriturilor.
Reducerea activității fizice în zilele de chimioterapie și în zilele următoare.
Răcire locală în timpul perfuziei cu 5-FU: imersie în apă rece la 4–15°C înainte, în timpul și după perfuzie.
Celecoxib 200 mg de două ori pe zi profilactic la pacienții cu risc foarte înalt, dacă nu există contraindicații.
Evitarea apei fierbinți și protecție solară SPF 50+.

---

3. Hiperpigmentare indusă de chimioterapie

Simptome clinice
Hiperpigmentare difuză, mai frecventă la pacienții cu piele închisă la culoare.
Hiperpigmentare localizată pe liniile Blaschko sau în pliuri.
Pigmentare „flagelată”, caracteristică bleomicinei, cu linii pigmentate pe trunchi.
Melanonichie: benzi negre longitudinale pe unghii, asociate cu bleomicină sau busulfan.
Hiperpigmentare mucoasă la nivelul gingiilor sau limbii.
Pigmentare pe cicatrici, posibil asociată cu ciclofosfamidă.

Debut și evoluție
Debut la 1–3 luni după tratament. Poate persista pe termen nedefinit; în unele cazuri se remite lent, în luni sau ani.

Agenți implicați
Bleomicină, busulfan, doxorubicină, paclitaxel, 5-FU, ciclofosfamidă, procarbazină, ifosfamidă.
Inhibitorii de tirozin-kinază pot fi implicați rar.

Mecanism
Stimularea melanocitelor prin mediatori inflamatori, inclusiv TNF-α și IL-6; depozitare de melanină; citotoxicitate cu stimularea melanogenezei; posibilă implicare a unei cascade citokinice, incluzând TGF-β și IL-1.

Tratament
Fotoprotecție riguroasă: SPF 50+ cu protecție UVA/UVB, aplicat cu 15 minute înainte de expunere și reaplicat la 2 ore; evitarea expunerii între orele 10–16.
Hidrochinonă 4% cremă + tretinoină 0,025% + corticosteroid slab — hidrocortizon 1% sau desonidă 0,05% — formulă de tip Kligman, zilnic 4–12 săptămâni.
Acid tranexamic oral 500 mg de două ori pe zi, 3–6 luni, cu dovezi limitate în hiperpigmentarea indusă de chimioterapie.
Acid tranexamic topic 3–5%.
Cisteamină 5% cremă — date preliminare.
Laser Q-switched Nd:YAG 1064 nm sau laser alexandrit, cu risc de hipopigmentare postinflamatorie.
Peeling chimic cu acid glicolic sau acid salicilic, cu risc de iritație.
Depigmentare cu monobenzonă 20% doar ca ultimă opțiune în cazuri difuze, din cauza riscului de vitiligo.

Profilaxie
Fotoprotecție riguroasă SPF 50+ pe durata tratamentului și 6–12 luni după tratament.
Acid tranexamic oral 500 mg de două ori pe zi profilactic în regimurile cu bleomicină sau busulfan, dacă este indicat.
Niacinamidă 5% + N-acetilcisteină 5% topic — date preliminare.
Evitarea expunerilor solare intense și a traumatismelor cutanate.
Evitarea, pe cât posibil, a expunerii solare în zilele imediat următoare perfuziei.

---

4. Dermatită de iradiere

Simptome clinice
Grad 1: eritem discret, edem ușor, prurit ușor, fără impact funcțional.
Grad 2: eritem moderat, edem evident, descuamare uscată, prurit moderat, posibilă durere locală.
Grad 3: descuamare umedă, eroziuni, ulcerații, durere intensă, prurit sever, impact psihosocial major.
Grad 4: necroză, ulcerații profunde care nu se vindecă, afectare funcțională completă, necesitatea îngrijirilor medicale intensive.

Cronologie
Debut la 1–2 săptămâni de la inițierea tratamentului.
Progresie graduală până la sfârșitul radioterapiei.
Vârf la 1–2 săptămâni post-radioterapie.
Rezoluție grad 1–2: 2–4 săptămâni.
Grad 3–4: vindecare în luni sau sechele permanente.

Factori de risc
Doza/fracțiune > 2 Gy, doză cumulativă > 60–70 Gy, volum iradiat mare.
Factori individuali: piele închisă la culoare, obezitate cu pliuri cutanate umede, diabet, imunosupresie, vârstă avansată, fumat.
Localizarea toracică poate crește riscul prin transpirație și fricțiune.

Tratament grad 1–2
Îngrijirea pielii cu spălare blândă; evitarea frecării.
Apă călduță, sub 37°C.
Hidratare imediat după spălare.
Emoliente — CeraVe, Eucerin, Aquaphor — aplicate de 2–3 ori/zi; evitarea unguentelor foarte ocluzive dacă produc macerație.
Corticosteroizi topici slabi sau moderați — hidrocortizon 1%, triamcinolon 0,1% — cu evitarea utilizării prelungite a steroizilor potenți.
Antihistaminice orale — loratadină 10 mg/zi sau cetirizină 10 mg/zi — pentru prurit.
Evitarea apei fierbinți, a spălării agresive, a fricțiunii, parfumurilor, alcoolului, AINS topice și produselor iritante.

Profilaxie optimă grad 1–2
Aplicarea proactivă a filmelor siliconate, de exemplu Mepitel Film, de la prima ședință de radioterapie.
Mometazonă furoat 0,1% topic profilactic, aplicat zilnic.
Ulei de măsline de două ori pe zi pe zonele iradiate, dacă este tolerat.
Evitarea expunerii directe la soare.
Haine largi, din bumbac; evitarea materialelor sintetice care favorizează umiditatea și fricțiunea.
Fotobiomodulare cu laser de nivel scăzut — LLLT — de 2–3 ori/săptămână, unde este disponibilă.
Spălare cu apă călduță, maximum 5 minute.
Evitarea cosmeticelor standard cu potențial iritant.
Protecție antifricțiune în zonele de pliu — axilă, pliuri inghinale.
Hidratare orală adecvată.

Tratament grad 3 — descuamare umedă, eroziuni
Pansamente hidrocoloide — Duoderm, Aquacel — pentru menținerea unui mediu umed și absorbția exsudatului.
Pansamente din spumă — Mepilex, Allevyn — pentru absorbție crescută și confort.
Pansamente cu alginat pentru exsudat abundent.
Pansamente siliconate — Mepitel, Tegaderm — pentru reducerea fricțiunii.
Sulfadiazină argentică 1% unguent, aplicată de 1–2 ori/zi, pentru prevenirea infecției și facilitarea epitelizării.
Antibiotice sistemice — cefalexină 500 mg de patru ori pe zi sau doxiciclină 100 mg de două ori pe zi — dacă se suspectează infecție secundară.
Gabapentin 300–600 mg de trei ori pe zi pentru durere neuropatică.
Corticosteroizi topici potenți — clobetasol 0,05% — maximum 2–4 săptămâni, cu prudență din cauza riscului de atrofie cutanată.
Amânarea radioterapiei 3–7 zile, dacă este posibil clinic.
Elevarea zonei afectate, dacă este vorba despre un membru.
Dacă există puroi, secreții sau miros fetid: recoltare de cultură și antibioterapie adecvată.
Suport nutrițional: aport crescut de proteine, vitamina C și zinc pentru susținerea cicatrizării.

Tratament grad 4 — necroză, ulcerații profunde
Debridare chirurgicală a țesutului necrotic.
Grefe de piele autologe, dacă sunt necesare pentru ulcerații extinse.
Oxigenoterapie hiperbară — 2,0–2,5 atm, 90–120 minute/ședință, 20–40 ședințe — în cazuri selectate de radionecroză cutanată.
Antibiotice IV, culturi și drenaj dacă există colecții.
Suport hemodinamic, albumină, transfuzii dacă există sângerare.
Analgezie cu opioide, dacă este necesar.
Consult de chirurgie reconstructivă.

---

5. Rash / dermatită indusă de radioterapie, chimioterapie sau imunoterapie

Simptome
Erupții maculare sau papuloase, inițial izolate, apoi confluente și posibil generalizate.
Eritem, descuamare, prurit moderat–sever.
În forme severe: dermatită exfoliativă, descuamare generalizată, dermatită ulcerativă cu ulcerații pe bază eritematoasă.

Agenți chimioterapici implicați
Taxani — paclitaxel, docetaxel — unde premedicația este esențială.
Inhibitori EGFR — erlotinib, gefitinib, cetuximab.
Bleomicină, 5-FU.
Imunoterapie — anti-PD-1, anti-CTLA-4 — rareori poate produce reacții cutanate severe.

Agenți de imunoterapie
Anti-PD-1: pembrolizumab, nivolumab — rash 10–15%.
Anti-CTLA-4: ipilimumab — rash 20–25%.
Combinație nivolumab + ipilimumab — rash 25–30%.

Cronologie
Chimioterapie: debut la 1–3 zile după administrare; taxani: 1–5 zile.
Imunoterapie: debut variabil, între 1 și 8 săptămâni.
Evoluție: progresie în 24–48 de ore dacă nu este tratată.

Mecanisme
Chimioterapie: toxicitate directă asupra keratinocitelor, inflamație și reacții de hipersensibilitate.
Inhibitori ai punctelor de control imun — ICI: infiltrație cu limfocite T în epiderm, activare imună și implicarea celulelor NK.
Taxani: reacții de hipersensibilitate, prevenite parțial prin premedicație.

Stratificare CTCAE v5.0
Grad 1: rash localizat, fără simptome.
Grad 2: rash generalizat, prurit ușor–moderat, fără afectarea activităților zilnice.
Grad 3: rash generalizat, prurit sever, impact funcțional, posibilă întrerupere temporară a tratamentului.
Grad 4: rash generalizat sever, ulcerații, tablou pseudo-septic, posibilă anemie hemolitică — urgență medicală.

Tratament grad 1
Antihistaminic oral: difenhidramină 25–50 mg la 6 ore sau loratadină 10 mg/zi.
Corticosteroid topic slab: hidrocortizon 1% sau desonidă 0,05%, aplicat de două ori pe zi.
Emoliente — CeraVe, Eucerin.
Evitarea săpunurilor iritante și a apei fierbinți.
Educația pacientului.

Tratament grad 2
Antihistaminic oral: difenhidramină 25–50 mg la 6 ore sau cetirizină 10 mg/zi.
Corticosteroid topic moderat–puternic: triamcinolon 0,1%, aplicat de 2–3 ori/zi.
În prurit sever: doxepină, dacă este indicată și tolerată.
Emoliente și evitarea iritanților.
Monitorizarea progresiei.

Tratament grad 3
Corticosteroid sistemic: prednison sau prednisolon 0,5–1 mg/kg/zi timp de 7–14 zile, cu scădere progresivă a dozei.
Antihistaminic oral: difenhidramină 25–50 mg de patru ori pe zi.
Gabapentin 300–900 mg de trei ori pe zi pentru prurit neuropatic.
În cazuri severe: metilprednisolon IV în pulsuri, conform evaluării clinice.
Antibiotice dacă există infecție secundară — cefalexină 500 mg de patru ori pe zi.
În suspiciune de DRESS — Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms — se evaluează afectarea sistemică, limfadenopatia, hepatita și reactivările virale; tratamentul poate include corticosteroizi IV și, în cazuri selectate, IVIG.
Întreruperea provizorie a tratamentului oncologic până la stabilizare.

Tratament grad 4 — urgență
Spitalizare.
Corticosteroid IV: metilprednisolon 1–2 mg/kg/zi.
Antihistaminic IV.
Antibiotice IV cu spectru larg, de exemplu ceftriaxonă și vancomicină, dacă se suspectează infecție sau sepsis.
Suport hidroelectrolitic.
Transfuzii dacă există anemie hemolitică.
Consult dermatologic și infecționist.
Întreruperea definitivă a agentului cauzal, mai ales în caz de DRESS, sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică — TEN.

Profilaxie la taxani
Premedicație obligatorie: dexametazonă, conform protocolului — de exemplu 8 mg IV înaintea perfuziei, la momentul perfuziei și după perfuzie sau schemă orală în ziua precedentă.
Difenhidramină 25–50 mg IV cu 30 de minute înainte.
Antagonist H2 sau inhibitor de pompă de protoni, conform protocolului local — de exemplu famotidină/ranitidină sau omeprazol.
Monitorizarea pacientului în primele 15 minute pentru reacții de hipersensibilitate: durere toracică, flushing, dispnee. În caz de reacție: oprirea imediată a perfuziei și administrarea medicației de urgență.

Profilaxie în imunoterapie
Monitorizare clinică atentă pentru rash în primele 2–3 cicluri.
Educarea pacientului pentru raportarea imediată a oricărei erupții cutanate: localizare, distribuție, tip — maculă, papulă, pustulă, veziculă — prurit, durere, durată și factori declanșatori.
Consult dermatologic pentru rash grad ≥ 2 sau dacă se suspectează complicații sistemice — DRESS, sindrom Stevens-Johnson.
În regimurile combinate ICI — anti-PD-1 + anti-CTLA-4 — riscul de rash este mai crescut.
Evitarea introducerii de noi agenți topici cu potențial iritant în perioada radioterapiei, chimioterapiei sau imunoterapiei.

---

III. COMPLICAȚII NEUROLOGICE

1. Neuropatia periferică indusă de chimioterapie (CIPN)

Simptome clinice

Parestezii — furnicături, amorțeală, senzație „ca și cum piciorul ar fi adormit”, cu distribuție „în mănușă și ciorap” la nivelul degetelor și tălpilor; pierderea reflexelor osteotendinoase — achilean, rotulian; slăbiciune musculară distală — incapacitatea de ridicare a degetelor de la pământ, instabilitate a gleznei; durere neuropatică — arsură la nivelul tălpilor, senzații de descărcări electrice în degete, senzație de „apă fierbinte”; alodinie — durere la atingere ușoară; hiperestezie — sensibilitate crescută; tulburări de echilibru → ataxie → căderi, cu risc de 27–30%; risc de fracturi la pacienții vârstnici.

Agenți implicați

Chimioterapie: taxani — paclitaxel, docetaxel, cu incidență de 60–70%, dependentă de doza cumulativă; compuși de platină — cisplatină, cu incidență de 60–90%, dependentă de doza cumulativă; alcaloizi de vinca — vincristină, vinblastină; bleomicină; etoposidă; bortezomib — inhibitor al proteazomului; talidomidă; lenalidomidă; ixazomib.

Stratificare conform CTCAE v5.0 — NCI

Grad 1: senzații parestezice fără impact funcțional.

Grad 2: parestezii cu impact funcțional ușor — dificultăți la încălțarea cizmelor, tastare ușor îngreunată.

Grad 3: parestezii cu impact funcțional sever — incapacitate de efectuare a activităților zilnice, căderi recurente, tulburări de mers; constituie motiv pentru întreruperea chimioterapiei.

Grad 4: paralizie, imposibilitate de mers — urgență medicală.

Mecanism

Taxanii stabilizează microtubulii, perturbă dinamica citoscheletului neuronal, afectează mitocondriile și induc apoptoză axonală. Compușii de platină determină leziuni ale ADN-ului neuronal și apoptoză. Alcaloizii de vinca inhibă microtubulii. Toți acești agenți se pot acumula în nervii periferici, producând toxicitate cronică dependentă de doza cumulativă.

Factori de risc

Doza cumulativă — principalul factor de risc; vârsta avansată, peste 65 de ani; neuropatie preexistentă — diabet, alcoolism, infecție HIV; disfuncție renală — eliminare redusă; status nutrițional deficitar; neuropatie ereditară — boala Charcot-Marie-Tooth, cu risc crescut; factori genetici — polimorfisme CEP72, ABCB1, SLCO1B1, care determină metabolizarea chimioterapicelor.

Monitorizare inițială și serială

Evaluare inițială: întrebări specifice privind paresteziile; testare senzitivă — monofilament de 10 g pe tălpi, pierderea sensibilității prezicând neuropatia persistentă; reflexe — reflexul achilean ca reper; forță musculară — mușchi antigravitaționali.

Scală validată: EORTC QLQ-CIPN20 — 20 de întrebări, scor 0–100, standard internațional.

Testare senzorială cantitativă — vibrație/temperatură, dacă este disponibilă.

Testare farmacogenetică — opțională, dar utilă

CEP72 — asociat cu metabolizarea compușilor de platină și a taxanilor; polimorfismele sunt asociate cu risc crescut de neuropatie.

ABCB1 — transportor MDR1; variațiile pot influența acumularea neuronală a chimioterapicelor.

Studiile arată utilitate limitată în practica curentă, dar testarea poate orienta reducerea dozelor la pacienții cu risc genetic înalt.

Recomandare: poate fi luată în considerare la pacienții cu neuropatie preexistentă sau cu istoric familial sugestiv.

Tratament pentru gradele 1–2 — prevenirea progresiei

Duloxetină — IRSN, inhibitor al recaptării serotoninei și noradrenalinei — prima linie.

Doză inițială: 30 mg/zi timp de o săptămână, apoi 60 mg/zi.

Eficacitate: 50–60% dintre pacienți prezintă reducerea semnificativă a paresteziilor după 4–8 săptămâni.

Mecanism: inhibă recaptarea monoaminelor în căile nociceptive, reducând durerea.

Contraindicații: glaucom cu unghi îngust, administrare recentă de IMAO, insuficiență hepatică severă.

Efecte adverse: xerostomie — aproximativ 20%; greață inițială — 10–20%; somnolență — aproximativ 10%; rar, hipotensiune ortostatică.

Tratament pentru gradele 3–4 — reducerea simptomelor și a riscului funcțional

Reducerea dozei de chimioterapie: de obicei, reducere cu 20–25% a dozei în ciclul următor; poate ameliora neuropatia dacă tratamentul este continuat.

Prelungirea intervalului dintre cicluri: un interval suplimentar de 1–2 săptămâni permite recuperare nervoasă parțială.

Sistarea chimioterapiei: în gradul 4, chimioterapia nu se reia, de regulă, în același regim; se recomandă schimbarea cu un agent alternativ sau monitorizare în perioada de recuperare.

Mai rar, în cazurile ireversibile, poate fi necesară oprirea tratamentului oncologic.

Profilaxie

Evaluare inițială: EORTC QLQ-CIPN20, examen neurologic senzitiv și motor, consemnarea oricărei neuropatii preexistente.

2. Encefalopatia indusă de chimioterapie și imunoterapie

Forme clinice

Acută — debut ≤7 zile: confuzie, dezorientare, agitație, somnolență, insomnie, cefalee; risc de convulsii; în forme severe: comă, postură de decerebrare.

Subacută — 1–4 săptămâni: tulburări cognitive — memorie, atenție, concentrare, viteză de procesare; comportament modificat, stare depresivă, anxietate.

Cronică — peste 4 săptămâni: declin cognitiv progresiv, afectarea memoriei de lucru, vorbire lentă.

Agenți implicați

Chimioterapie: ifosfamidă — cel mai frecvent, cu incidență de 10–30%, mai ales la doze mari; metotrexat — intratecal sau sistemic în doze mari; cisplatină în doze mari; fludarabină; ciclofosfamidă în doze mari; 5-FU.

Imunoterapie: anti-PD-1 — rar, 0,1–0,5%; anti-CTLA-4 — rar; CAR-T — ICANS, sindrom de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune, cu incidență de 40–50%, mai ales la pacienții pediatrici.

Mecanismul encefalopatiei induse de ifosfamidă

Ifosfamida produce metaboliți neurotoxici, precum cloroacetaldehida și cloroetilamina, care afectează bariera hematoencefalică, determină toxicitate neuronală directă, se acumulează în lichidul cefalorahidian și perturbă neurotransmisia — GABA scăzut, glutamat crescut.

Riscul este crescut în disfuncția renală — eliminare redusă, deshidratare, vârstă peste 50 de ani și doze peste 10–12 g/m².

Cronologia encefalopatiei induse de ifosfamidă

Debut: 24–72 de ore post-perfuzie.

Vârf: 48–72 de ore.

Rezoluție: 3–7 zile după oprirea tratamentului, dacă intervenția este inițiată prompt.

Stratificarea severității

Grad 1: confuzie ușoară, somnolență.

Grad 2: confuzie moderată, comportament anormal.

Grad 3: confuzie severă, halucinații, convulsii.

Grad 4: comă, postură de decerebrare.

Grad 5: deces.

Diagnostic ICANS — neurotoxicitate asociată CAR-T

Scor CARTOX — CAR-T-associated Toxicity, 0–4: de la gradul 1 — deficit de atenție, anorexie — până la gradul 4 — comă, status epilepticus.

Imagistică: RMN cerebral, care poate arăta edem cerebral difuz sau focal, hiperintensitate FLAIR.

EEG: anomalii precum încetinirea activității cerebrale sau activitate epileptiformă.

LCR: pleocitoză limfocitară, proteinorahie crescută; util pentru excluderea infecției.

Tratamentul encefalopatiei acute induse de ifosfamidă — urgență

Sistarea imediată a ifosfamidei — nu se administrează doza următoare; ciclul curent se oprește.

Suport medical: monitorizare neurologică frecventă — Glasgow Coma Scale, nivelul stării de conștiență, convulsii; telemetrie, dacă este disponibilă.

Anticonvulsivante: lorazepam 2–4 mg IV bolus la primele semne de convulsie; nu se așteaptă confirmarea convulsiilor. Ulterior, se continuă cu levetiracetam 500–1000 mg de două ori pe zi sau valproat 15–20 mg/kg/zi, cu nivel terapeutic 50–100 µg/mL.

Corecția electroliților: K+, Na+, Mg2+, Ca2+ și glicemie; hipokaliemia și hiponatremia amplifică neurotoxicitatea.

Hidratare: cristaloide IV 1–2 L/zi, pentru refacerea volumului intravascular și facilitarea eliminării metaboliților.

Dexametazonă: 4–8 mg IV sau oral la 6 ore, dacă se suspectează edem cerebral. Edemul este rar în encefalopatia indusă de ifosfamidă, dar mai frecvent în toxicitatea indusă de ICI/CAR-T. Nu se administrează de rutină.

Tratament specific pentru encefalopatia indusă de ifosfamidă

Albastru de metilen — antidot specific pentru encefalopatia indusă de ifosfamidă.

Doză: 50 mg IV la 4–6 ore.

Mecanism: inhibă MAO, reface echilibrul neurotransmițătorilor — crește GABA — și reduce excitotoxicitatea glutamatergică.

Eficacitate: 70–80% dintre pacienți răspund în 24–48 de ore.

Protocol: 50 mg IV bolus, apoi 50 mg la 6 ore timp de 24–72 de ore după oprirea ifosfamidei sau până la clarificarea statusului mental.

Monitorizare: colorarea albastră a urinei și uneori a tegumentelor, risc de hemoliză la pacienții cu deficit de G6PD, risc de sindrom serotoninergic la pacienții tratați cu medicamente serotoninergice.

Contraindicații: IMAO, deficit de G6PD, insuficiență renală severă.

Alți agenți, dacă encefalopatia este refractară

Metilfenidat — Ritalin — 5–10 mg de două ori pe zi; stimulant, crește atenția și vigilența; efect în 1–2 ore; utilizat rar în encefalopatia persistentă.

Fizostigmină — inhibitor de acetilcolinesterază; rar utilizată, cu date vechi.

Tratamentul ICANS — neurotoxicitate asociată CAR-T

Grad 1–2: observație atentă; dexametazonă 10–20 mg IV la 6 ore — reduce edemul cerebral și inflamația.

Tocilizumab — inhibitor IL-6 — nu se administrează de rutină pentru ICANS pur; este indicat în CRS, sindrom de eliberare de citokine, și mai rar în ICANS izolat.

Suport: levetiracetam profilactic.

Profilaxia encefalopatiei induse de ifosfamidă

Hidratare agresivă: 2–3 L pre-perfuzie și 1 L post-perfuzie; debit urinar minim 300 mL/h, pentru diluarea metaboliților ifosfamidei și reducerea neurotoxicității.

Mesna: utilă pentru prevenirea cistitei hemoragice induse de ciclofosfamidă/ifosfamidă, dar nu previne neurotoxicitatea ifosfamidei.

Evitarea factorilor de risc: la pacienții peste 50 de ani se recomandă doză inițială redusă; în disfuncția renală — creatinină >1,5 × limita superioară a normalului — se recomandă evitare sau reducere drastică a dozelor; prevenirea deshidratării prin monitorizarea electroliților și repleție volemică; evitarea alcoolului, care amplifică neurotoxicitatea; evitarea depresivelor SNC, precum benzodiazepinele, dacă este posibil; nu se recomandă premedicație cu diazepam.

Profilaxia CAR-T — ICANS

Dexametazonă: 10 mg IV × 4 doze în jurul infuziei CAR-T — pre- și post-infuzie — conform practicii curente.

Tocilizumab: disponibil în spital, la locul administrării, cu posibilitatea administrării a 4 doze IV la 12 ore, dacă este necesar în cursul tratamentului; indicat mai ales pentru CRS sau ICANS concomitent.

Monitorizare neurologică intensivă: Glasgow Coma Scale zilnic, RMN cerebral dacă apar simptome, EEG dacă sunt suspectate convulsii.

Profilaxie anticonvulsivantă — opțional: levetiracetam 500 mg de două ori pe zi la pacienții cu risc înalt — simptome neurologice anterioare, afectare SNC, comorbidități neurologice.

3. Neuropatia optică de iradiere — RION — și pierderea auzului

Simptome

Pierderea vizuală nedureroasă, progresivă, mono- sau binoculară; deficite de câmp vizual — scotom central, hemianopsie; paloare a discului optic la oftalmoscopie; variantă ischemică: debut brusc, severitate imediată.

Mecanism

Radioterapia prin iradierea directă a nervului optic/chiasmei optice determină ischemie vasculară, fibroză și degenerare axonală.

Riscul este crescut la doze >54–60 Gy, la SRS cu doză unică >8 Gy și în cazul tumorilor aflate în apropierea căilor optice — hipofizare, paracavernoase.

Cronologie

Debut: 6 luni–2 ani post-radioterapie; rar, precoce, la 3–6 luni.

Curbă doză–risc: <54 Gy — risc 1–3%; >60 Gy — risc 25–50%.

Progresie: 6–36 luni dacă nu este tratată, cu posibilă evoluție spre cecitate.

Diagnostic

Oftalmologie: acuitate vizuală, câmp vizual — perimetrie automată, fotografii de fund de ochi.

Imagistică: RMN T2 — edem al nervului optic, semnul „trail of tears” — sugestiv pentru RION.

RMN-ul ajută și la excluderea altor cauze — compresie tumorală, recidivă, inflamație.

Tratament

Nu există un tratament cu eficacitate constantă dovedită pentru RION. Rezultatele sunt mixte.

Opțiuni de luat în considerare:

Corticosteroizi IV/oral: dexametazonă 4–8 mg zilnic timp de 10–14 zile sau prednison 1 mg/kg/zi timp de 14 zile, cu scădere progresivă; efect incert.

Imunosupresoare — off-label: azatioprină 1–2 mg/kg/zi, metotrexat; date anecdotice.

Bevacizumab — anti-VEGF: injecție intravitreală 1,25 mg/0,05 mL lunar, timp de 3–4 luni; studiile arată stabilizare sau ușoară ameliorare la 30–40% dintre pacienți.

Terapie cu oxigen hiperbaric — HBO: 20–40 de ședințe, 2,0–2,5 atm; date limitate în RION, mai bune în retinopatia de iradiere/nevrita optică.

Plasmafereză: rar utilizată, date preliminare, nu reprezintă standard terapeutic.

Profilaxie

Prevenția este esențială: doza la nivelul nervului optic/chiasmei optice trebuie menținută <54 Gy în fracționarea convențională — 1,8–2 Gy/zi.

SRS cu doză unică: <8 Gy per voxel.

IMRT/FSRS cu constrângeri stricte asupra căilor optice — doză maximă/medie, V54 și V60 = 0 pentru volumul nervului optic/chiasmei.

Tehnologii avansate: protonoterapie — Bragg peak, cu reducerea dozei posterioare; IMRT dinamică cu fotoni.

Protecția optimă a căilor optice în conturarea tumorii: marjă de 2–3 mm față de căile optice, pentru minimizarea riscului.

PIERDEREA AUZULUI DATORITA RADIOTERAPIEI — SNHL, sensorineural hearing loss

Simptome

Pierderea progresivă bilaterală a auzului, inițial la frecvențe înalte — 4–8 kHz — cu progresie spre frecvențe joase; tinitus; dificultate în înțelegerea vorbirii în mediu zgomotos; vertij rar; ataxie foarte rară.

Agenți chimioterapici concomitenți

Cisplatină — ototoxicitate severă cronică; carboplatină — rar; bleomicină — rar; doxorubicină — incidență scăzută.

Combinația chimioterapie + radioterapie toracică/cap-gât crește sinergic riscul.

Mecanism

Iradierea cu doze la nivelul cohleei >45–50 Gy determină distrucția celulelor ciliate cohleare — celulele ciliate externe sunt mai sensibile — fibroză a striei vasculare și atrofie a organului Corti.

Compușii de platină concomitenți produc toxicitate sinergică.

Risc cumulativ

Doza medie la cohlee — MHD, calculată pe baza DVH, Dose-Volume Histogram:

<35 Gy: risc de SNHL <5%.

35–45 Gy: risc 10–20%.

>45 Gy: risc 30–50%.

Administrarea concomitentă a compușilor de platină crește riscul la 20–40%, chiar și sub 45 Gy.

Cronologie

Debut: 6 luni–5 ani post-radioterapie.

Progresie lentă, pe parcursul anilor.

Cu tratament concomitent cu platină: progresie accelerată, în câteva luni.

Diagnostic

Audiometrie tonală liminară — inițial, la fiecare ciclu de chimioterapie și la 1, 3, 6 și 12 luni post-radioterapie; măsoară acuitatea auditivă în dB la frecvențe de 250–8000 Hz.

Audiometrie vocală — speech discrimination.

Impedanță acustică — evaluează membrana timpanică și exclude componenta conductivă.

Imagistică: RMN cranio-cerebral/CAI pentru excluderea altor cauze — schwannom vestibular, malformații.

Tratament

Aparate auditive: pentru hipoacuzie ușoară–moderată, cu pierdere >20 dB; evaluare audiologică pentru protezare; amplificare selectivă pe frecvențe.

Implant cohlear: surditate severă–profundă bilaterală, pierdere >90 dB, discriminare a vorbirii <30%; intervenție otologică, implant electronic. Rezultate: 80–90% dintre pacienți redobândesc comunicare utilă.

Tiosulfat de sodiu — Sodium Thiosulfate, STS: aprobat FDA în 2022 pentru prevenirea hipoacuziei neurosenzoriale induse de cisplatină la copii. Doză: 9 g/m² IV bolus imediat după cisplatină, ideal <6 ore post-perfuzie. Mecanism: chelare a platinei, reducerea nefrotoxicității și ototoxicității. Eficacitate: reducere cu 50–70% a SNHL severe la copii. La adulți: date limitate, nu este standard.

Drenaj transtimpanic — inserție de tub de ventilație: pentru componentă conductivă, dacă este prezentă — lichid în urechea medie, rar post-radioterapie.

Profilaxie

Limitarea dozei cohleare: doza medie la cohlee <35–45 Gy, ideal <35 Gy, prioritar dacă se administrează concomitent compuși de platină; evaluare pe DVH. V40 și V50 = 0 pentru volumul cohleei.

Protecția cohleei în tehnicile de radioterapie: IMRT/VMAT/protonoterapie, cu constrângeri stricte asupra cohleei; iradiere unilaterală versus bilaterală, în funcție de localizare.

Evitarea cisplatinei concomitente: dacă este posibil, administrarea cisplatinei în cicluri separate de radioterapie sau înlocuirea cu un compus de platină mai puțin ototoxic, precum carboplatina.

Audiometrie inițială și serială: înainte de tratament, la fiecare ciclu de chimioterapie dacă se administrează platină și la 1, 3 și 6 luni post-radioterapie.

Pacienții cu pierdere >20 dB la frecvențele de 4–6 kHz au prognostic de surditate progresivă; se recomandă consiliere audiologică precoce și protezare promptă.

4. Sindromul cerebelos și mielopatia

SINDROMUL CEREBELOS

Simptome

Ataxie — incoordonare la mers, mers cu bază largă, instabil; incoordonarea membrelor la testarea Romberg/Tandem.

Dizartrie — vorbire scandată, „scanning speech”, vorbire lentă.

Tremor intențional — tremor care crește la apropierea de țintă.

Nistagmus — mișcare ritmică a ochilor, orizontală, verticală sau rotatorie.

Greață, vărsături, vertij.

Evoluție: rapid progresivă, pe parcursul zilelor–săptămânilor.

Agenți implicați

Chimioterapie: citarabină — Ara-C — în doze mari, >3 g/m²/zi, cu incidență de 10–30%, toxicitate cerebeloasă directă; 5-FU — rar, mai frecvent la doze mari intraarteriale; talidomidă, lenalidomidă — rar.

Radioterapie: iradiere directă a cerebelului — de exemplu, iradiere craniană totală, gliome ale fosei posterioare — rar în epoca IMRT.

Mecanismul citarabinei în doze mari

Citarabina produce metabolitul ara-CTP, care inhibă sinteza ADN/ARN neuronal, se acumulează în cerebel — concentrație crescută în LCR — și determină apoptoza celulelor Purkinje, specifice cerebelului, precum și excitotoxicitate glutamatergică.

Risc cumulativ

Doza cumulativă de citarabină:

<10 g/m²: risc 1–2%.

10–20 g/m²: risc 5–10%.

>30 g/m²: risc 20–50%.

Relația nu este liniară; există un prag aproximativ de 10–15 g/m², după care riscul crește exponențial.

Cronologie

Debut: 3–7 zile după ciclul cu citarabină în doze mari, în cursul tratamentului sau în zilele 1–3 post-perfuzie.

Rar, debut întârziat până la 4–6 săptămâni.

Progresie: rapidă, în zile–săptămâni, urmată de stabilizare și recuperare lentă, în luni–ani.

Recuperarea este frecvent parțială; 30–40% dintre pacienți rămân cu deficit rezidual.

Evaluare

Consult neurologic urgent: teste cerebeloase — Romberg, mers Tandem, diadocokinezie, proba indice–nas, proba călcâi–genunchi; evaluarea nistagmusului, vorbirii și mersului.

Imagistică: RMN cerebral — edem cerebelos, hiperintensități T2/FLAIR, atrofie cerebeloasă în cazuri cronice.

EEG: standard, pentru excluderea activității convulsive concomitente.

LCR: pleocitoză limfocitară, proteinorahie crescută — nespecific.

Electroliți: hiponatremia poate accentua ataxia.

Toxicologie urinară.

Tratament de urgență

Sistarea imediată a citarabinei — nu se administrează doze ulterioare în cadrul ciclului.

Suport neurologic intensiv: monitorizare neurologică orară pentru progresie — Glasgow Coma Scale, nivelul stării de conștiență, convulsii; telemetrie, dacă este disponibilă.

Profilaxie anticonvulsivantă: levetiracetam 500 mg de două ori pe zi; nu se așteaptă apariția convulsiilor, mai ales dacă pacientul este simptomatic. Toxicitatea cerebeloasă indusă de citarabină poate fi asociată cu risc de convulsii concomitente.

Dexametazonă: 4–8 mg IV/oral la 6 ore, dacă există edem cerebelos semnificativ la RMN; reduce inflamația și edemul. Beneficiul este incert, fără susținere solidă prin studii randomizate, dar este utilizată în practica clinică.

Antiemetice: ondansetron 8 mg IV la 8 ore; vărsăturile în context de ataxie cerebeloasă sunt severe și cresc riscul de aspirație.

Kinetoterapie de urgență: PT/OT specializate, pentru prevenirea căderilor, poziționare sigură și mobilizare progresivă; ideal într-un centru cu experiență ATI.

Nu există tratament farmacologic specific stabilit pentru ataxia cerebeloasă

Pentoxifilină — Trental: fără dovezi convingătoare.

L-serină: studii preliminare, date mixte.

Ginkgo biloba: dovezi anecdotice.

Nicotinamidă: fără dovezi.

Profilaxie

Evitarea citarabinei în doze mari la pacienții cu risc: pacienți peste 50 de ani — doză inițială redusă, 1,5–3 g/m², sau evitare.

Monitorizare cerebeloasă strictă: testare cerebeloasă inițială și în cursul tratamentului; la apariția simptomelor precum nistagmus incipient sau dizartrie ușoară, se oprește imediat citarabina.

Managementul dozei cumulative: calcularea dozei cumulative înaintea fiecărui ciclu; dacă pragul depășește 10 g/m² la pacienții cu risc, se reconsideră schimbarea regimului.

Electroliți: managementul hiponatremiei — inclusiv SIADH indus de citarabină; monitorizarea Na+ la fiecare ciclu și corecție dacă Na+ <130 mEq/L.

MIELOPATIA — chimioterapie intratecală și radioterapie spinală

Simptome precoce

Semnul Lhermitte — senzație electrică ce coboară din gât la flexia cervicală; caracteristic pentru iritația măduvei spinării.

Disconfort dorsal la flexie.

Simptome tardive

Slăbiciune progresivă a membrelor — parapareză la membrele inferioare sau tetrapareză la membrele superioare și inferioare.

Nivel senzitiv — pierderea sensibilității sub un nivel spinal specific, de exemplu pierderea sensibilității sub D6 sugerează leziune la nivel D6.

Disfuncție vezico-intestinală — retenție urinară, incontinență, constipație refractară.

Dureri dorsale severe.

Evoluție: progresivă, pe parcursul săptămânilor–lunilor, cu posibilă evoluție spre paralizie incompletă sau completă.

Agenți chimioterapici intratecali

Metotrexat intratecal — doză standard 12,5 mg, doză mare 24–30 mg; toxicitate acută — leucoencefalopatie; toxicitate cronică — mielopatie.

Citarabină intratecală — doză standard 50–75 mg, doză mare 100–150 mg; poate determina mielopatie și ataxie progresivă.

Tiotepa intratecală — rar utilizată.

Hidrocortizon — coadministrat intratecal pentru profilaxia arahnoiditei, 12,5–25 mg; neurotoxicitate ușoară.

Agenți de radioterapie asupra măduvei

Iradiere directă: doze >45–50 Gy în fracționare convențională — 1,8–2 Gy/zi; riscul de mielopatie crește exponențial peste 50 Gy.

SRS: doză unică >8–10 Gy per voxel — risc crescut.

Chimioterapia concomitentă — compuși de platină, bleomicină — crește riscul sinergic.

Mecanism

Chimioterapie intratecală: distribuție neuniformă în LCR, acumulare locală, toxicitate directă asupra neuronilor, axonilor și mielinei.

Radioterapie: iradiere directă a fibrelor mielinice — demielinizare; afectare vasculară — vasculită, fibroză; edem progresiv → ischemie → necroză medulară. Procesul se dezvoltă progresiv.

Cronologie

Chimioterapie intratecală: 1–3 luni post-administrare; rar, debut întârziat la 6–12 luni.

Radioterapie: 6–36 luni post-radioterapie; rar, precoce la 3–6 luni.

Evaluare

Consult neurologic urgent: evaluare motorie — mușchi antigravitaționali, reflexe, semn Babinski; evaluare senzitivă — nivel senzitiv, vibrație, propriocepție; reflexe cutanate abdominale/cremasterice; evaluare vezico-rectală — tonus anal, sensibilitate rectală; testare prin cateterism pentru reziduu postmicțional.

Imagistică: RMN de măduvă spinală cu contrast IV pe bază de gadoliniu — edem T2 hiperintens, atrofie, siringomielie, adică o cavitate în măduvă; fără priză de contrast în leziunile cronice cicatriciale versus priză de contrast în inflamația acută.

Electrofiziologie: EMG/VCN — confirmă leziunea medulară și gradul acesteia, inclusiv atrofie și fibrilații.

Urodinamică, dacă există afectare vezico-rectală.

Tratament

Mielopatia cronică indusă de chimioterapia intratecală — nu există tratament curativ.

Sistarea imediată a tratamentului intratecal — nu se administrează doze ulterioare.

Metilprednisolon IV în pulsuri: 500–1000 mg/zi IV timp de 3 zile; încercare de reducere a inflamației acute, cu utilitate limitată în formele cronice.

Gabapentin: 300–1200 mg de trei ori pe zi — pentru parestezii și durere.

Amitriptilină: 10–75 mg seara — pentru durere neuropatică și depresie secundară.

Tramadol: 50–100 mg de trei ori pe zi — pentru durere moderată.

Opioide: morfină 5–20 mg de patru ori pe zi, cu titrare în funcție de răspuns și toleranță — pentru durere severă.

Management vezico-rectal: cateterizare intermitentă curată de 4–6 ori/zi, pentru prevenirea retenției și a infecțiilor urinare recurente; instruirea pacientului/îngrijitorului.

Laxative și emoliente fecale: docusat 100 mg de două ori pe zi, bisacodil seara — pentru constipație refractară frecventă.

Antispastice: baclofen 5–20 mg de trei ori pe zi; tizanidină 2–8 mg de trei ori pe zi.

Kinetoterapie intensivă: mobilizare precoce pentru prevenirea contracturilor și trombozelor; ședințe de fizioterapie de 5 ori/săptămână, dacă este posibil; ședințe de psihologie pentru suport adaptativ și depresie. Mielopatia cronică produce dizabilitate majoră și impact psihologic substanțial.

Reabilitare funcțională: antrenament al mersului, dacă parapareza este incompletă — orteze, baston; antrenament pentru transferuri; adaptarea activităților zilnice.

Suport medico-chirurgical: consult de chirurgie spinală pentru evaluarea opțiunilor; cordotomie rar, pentru durere refractară intratabilă.

Terapie ocupațională: adaptări la domiciliu, echipamente asistive — baston, cadru, scaun cu rotile.

Profilaxia chimioterapiei intratecale

Doze precise și diluție corectă: metotrexat intratecal — verificare înainte de administrare; nu se administrează concentrat; diluție în 10 mL LCR.

Citarabină intratecală — diluție în 5–10 mL LCR, cu hidrocortizon 12,5–25 mg pentru profilaxia arahnoiditei.

Monitorizare neurologică post-administrare intratecală: evaluare neurologică clinică la 1–2 ore post-administrare, deoarece semnul Lhermitte poate fi precursor; monitorizare săptămânală în săptămânile 1–4.

Evitarea arahnoiditei: diazepamul nu se administrează ca premedicație, deoarece poate amplifica neurotoxicitatea intratecală.

Mobilizarea pacientului post-administrare intratecală; nu se recomandă repaus strict conform protocoalelor vechi.

Rata administrării intratecale: injecție lentă, peste 5 minute, pentru minimizarea vârfului de concentrație locală.

Profilaxia radioterapiei asupra măduvei spinării

Doza la nivelul măduvei spinării: doză maximă <45–50 Gy în fracționare convențională.

Constrângeri SRS: doză unică <8–10 Gy per voxel.

BED — biological effective dose — <100 Gy2 pentru fracționare multifracționată.

Protecția măduvei în planificare: conturare precisă pe CT/RMN, marjă de expansiune clinică de 3–5 mm, doze conforme — IMRT, VMAT, protonoterapie — pentru evitarea „hot spot”-urilor >110% din doza prescrisă.

Evitarea chimioterapiei neurotoxice concomitente: compuși de platină, bleomicină; dacă este necesară, se ia în considerare amânarea după radioterapie, separarea dozelor de radioterapie/chimioterapie sau reducerea dozelor.

---

IV. COMPLICAȚII PULMONARE

1. Pneumonita indusă de chimioterapie și imunoterapie

Leziune pulmonară indusă medicamentos — Drug-Induced Interstitial Lung Disease / DI-ILD

Simptome clinice

Pneumonita indusă de chimioterapie sau imunoterapie se poate manifesta prin tuse seacă persistentă, prezentă la aproximativ 80% dintre pacienți, dispnee progresivă, inițial la efort și ulterior în repaus în formele severe, subfebrilitate sau febră între 37 și 38,5°C, senzație de presiune toracică, hipoxemie cu SpO₂ sub 92% în aer ambiant și raluri crepitante fine bibazale la auscultație, de tip „Velcro”. În formele grave pot apărea cianoză și insuficiență respiratorie.

Agenți incriminați

Printre agenții implicați se numără bleomicina, cu o incidență estimată de 5–10% și risc crescut la doze cumulative peste 300–400 unități, busulfanul, docetaxelul, paclitaxelul, metotrexatul, gemcitabina și pemetrexedul.

Dintre inhibitorii punctelor de control imun pot fi implicați nivolumab, pembrolizumab și ipilimumab. Combinația nivolumab + ipilimumab este asociată cu un risc mai mare de toxicitate pulmonară, inclusiv forme de grad ≥2. De asemenea, combinația pembrolizumab + chimioterapie poate crește riscul de pneumonită.

Mecanism

Chimioterapia poate produce toxicitate directă asupra epiteliului pulmonar, în special asupra pneumocitelor de tip I și II, inflamație endotelială capilară și fibroză progresivă prin depunere de colagen.

Inhibitorii punctelor de control imun pot determina infiltrat limfocitar T la nivel pulmonar, predominant cu limfocite T CD8+, eliberare de citokine proinflamatorii, precum IL-2 și IFN-γ, și apariția pneumonitei interstițiale.

Radioterapia toracică poate produce leziuni directe ale parenchimului pulmonar, cu apariția pneumonitei de iradiere și, ulterior, a fibrozei pulmonare post-radioterapie.

Riscul cumulativ asociat bleomicinei

La o doză cumulativă sub 300 unități, riscul este estimat la 3–5%. La doze între 300 și 400 unități, riscul crește la 5–15%, iar la doze peste 400 unități poate ajunge la 20–50%, cu o creștere exponențială.

Factorii care pot modifica riscul includ administrarea unei FiO₂ crescute perioperator, disfuncția renală și vârsta avansată.

Stratificarea severității conform CTCAE v5.0

Gradul 1 corespunde formelor asimptomatice, detectate imagistic sau prin teste funcționale pulmonare.

Gradul 2 include simptome ușoare, precum tuse și dispnee ușoară, cu DLCO între 75 și 89% față de valoarea inițială.

Gradul 3 presupune simptome moderate, cu dispnee la efort și DLCO între 50 și 74%.

Gradul 4 include simptome severe, dispnee în repaus, DLCO sub 50%, SpO₂ sub 90% în aer ambiant și insuficiență respiratorie.

Gradul 5 corespunde decesului.

Diagnostic

Diagnosticul este clinic și imagistic. Se recomandă efectuarea unei HRCT toracice inițiale, înainte de chimioterapie, la pacienții cu risc de toxicitate pulmonară la bleomicină. Investigația se repetă atunci când există suspiciune de toxicitate pulmonară.

Aspectul HRCT poate include pneumonită interstițială, cu opacități în „sticlă mată”, predominant bazale. În fazele tardive pot apărea fibroză, linii reticulare, distorsiuni arhitecturale și bronșiectazii de tracțiune.

Testele funcționale pulmonare se efectuează inițial și periodic, de exemplu la fiecare 3 luni în cazul tratamentului cu bleomicină sau la fiecare ciclu dacă apar simptome. DLCO, adică capacitatea de difuziune a monoxidului de carbon, este adesea primul parametru modificat, putând scădea cu 10–15% înaintea modificării volumelor pulmonare.

O valoare DLCO sub 75% față de valoarea inițială sau o scădere cu peste 10% în 3 luni reprezintă un semnal de alarmă și impune reevaluarea chimioterapiei.

Tratament — grad 1

Se recomandă observație atentă. Corticosteroizii sistemici nu se administrează de rutină. HRCT și testele funcționale pulmonare se repetă după aproximativ 4 săptămâni. Se monitorizează atent simptomele, în special dispneea și tusea. Se ia în considerare oprirea chimioterapiei dacă DLCO scade cu peste 10–15%.

Tratament — grad 2

Se poate administra prednison sau prednisolon în doză de 0,5–1 mg/kg/zi timp de 7–14 zile, urmat de reducere treptată pe o durată totală de 4–6 săptămâni, de exemplu cu 10 mg pe săptămână.

Se pot administra antibiotice empirice, precum levofloxacină 500 mg de două ori pe zi sau moxifloxacină 400 mg o dată pe zi timp de 10–14 zile, pentru excluderea sau tratarea unei infecții bacteriene concomitente, inclusiv cu germeni atipici, precum Mycoplasma sau Chlamydia.

Monitorizarea include HRCT repetat la 2–4 săptămâni, teste funcționale pulmonare seriate, evaluarea dispneei și monitorizarea SpO₂. Chimioterapia se întrerupe în ciclul curent și se reconsideră după remiterea toxicității pulmonare. Riscul de recidivă este de aproximativ 20–30% dacă se reintroduce același agent, de aceea schimbarea regimului terapeutic este preferabilă.

Tratament — grad 3

Se recomandă metilprednisolon intravenos în doză de 1–2 mg/kg/zi timp de 3–5 zile, de obicei 500–1000 mg/zi, urmat de prednison oral 0,5–1 mg/kg/zi, cu reducere treptată pe parcursul a 4–8 săptămâni.

Se pot administra antibiotice intravenoase, de exemplu ceftriaxonă 1 g de două ori pe zi asociată cu azitromicină 500 mg zilnic, pentru acoperirea pneumoniei comunitare, sau levofloxacină intravenos.

Se administrează oxigen suplimentar, cu țintă SpO₂ peste 92%, prin ajustarea progresivă a FiO₂. Pacientul necesită spitalizare, iar managementul în terapie intensivă poate fi necesar în cazurile severe.

Bronhoscopia cu lavaj bronhoalveolar — BAL — este indicată dacă diagnosticul este incert, pentru excluderea infecției sau malignității și pentru recoltarea secrețiilor în vederea culturilor bacteriene, fungice, virale și pentru Pneumocystis jirovecii. Un BAL cu peste 50% limfocite este sugestiv pentru toxicitate pulmonară indusă medicamentos.

Tratament — grad 4, urgență medicală

Se administrează pulsuri de metilprednisolon, 500–1000 mg/zi intravenos timp de 3 zile, urmate de prednison oral cu reducere treptată.

Pacientul necesită internare în terapie intensivă. Ventilația mecanică este indicată în caz de dispnee progresivă refractară, SpO₂ sub 88% la FiO₂ 100% sau insuficiență respiratorie cu retenție de CO₂.

Suportul hemodinamic poate include fluide intravenoase și vasopresoare, precum noradrenalina, în caz de hipotensiune.

În caz de refractaritate la corticosteroizi, după 72–96 de ore de corticoterapie maximală fără ameliorare sau cu deteriorare clinică, pot fi luați în considerare agenți de linia a doua: infliximab 5 mg/kg intravenos, micofenolat mofetil 1–1,5 g de două ori pe zi oral, tocilizumab 8 mg/kg intravenos, imunoglobuline intravenoase în doză totală de 2 g/kg administrate pe 3–5 zile sau, rar, ciclofosfamidă ca ultimă opțiune terapeutică.

Profilaxia toxicității la bleomicină

Se recomandă efectuarea testelor funcționale pulmonare și a DLCO înaintea tratamentului cu bleomicină, pentru stabilirea valorii de referință.

HRCT inițială este recomandată la pacienții cu risc crescut: vârstă peste 50 de ani, disfuncție renală, comorbiditate pulmonară sau istoric de fumat. Scopul este excluderea unei pneumonite preexistente.

Monitorizarea serială se face prin teste funcționale pulmonare, inclusiv DLCO, după fiecare ciclu cu bleomicină sau la 1–3 luni dacă tratamentul este prelungit. HRCT se repetă la ciclul 3–4 sau dacă apar simptome. O scădere a DLCO cu peste 10% sau o deteriorare imagistică impune oprirea bleomicinei și recalcularea raportului risc/beneficiu.

Profilaxia pneumonitei induse de inhibitorii punctelor de control imun

Este necesară monitorizare clinică atentă. Pacientul trebuie educat să raporteze precoce tusea, dispneea și febra. Vigilența este maximă în primele 1–3 cicluri de tratament.

Bronhoscopia preventivă este opțională. Unele centre efectuează BAL la primul ciclu de imunoterapie la pacienții cu comorbidități pulmonare, precum BPOC sau fibroză pulmonară, pentru evaluarea inflamației de bază și excluderea unei infecții concomitente.

Oxigenul suplimentar trebuie administrat cu moderație, evitând FiO₂ crescută fără indicație clară.

---

2. Fibroza pulmonară post-tratament

Simptome

Fibroza pulmonară post-tratament se manifestă prin dispnee cronică progresivă, inițial la efort și ulterior în repaus, cu evoluție pe luni sau ani. Pot apărea tuse cronică seacă, neproductivă, toleranță redusă la efort, hipoxemie cu scăderea SpO₂ la efort și crepitații fine bazale, de tip „Velcro”, la auscultație.

Cronologie

Debutul poate apărea la 3–12 luni după chimioterapie, în special după bleomicină, sau mai tardiv, la 1–5 ani după radioterapia toracică. Progresia este lentă, de-a lungul anilor. Fibroza este, în general, permanentă și nu este reversibilă.

Agenți implicați

Agenții implicați includ bleomicina, busulfanul și radioterapia toracică. Pneumonita post-radioterapie poate progresa spre fibroză pulmonară.

Mecanism

Fibroza pulmonară presupune depunere progresivă de colagen, remodelare epitelială și pierderea elasticității pulmonare. Fibroblastele se transformă în miofibroblaste, care produc colagen. Mecanismul cronic nu este complet elucidat, dar ipotezele includ inflamația persistentă și angiogeneza, cu formarea de țesut cicatriceal.

Factorii de risc includ doza cumulativă de bleomicină peste 300 unități și doza de radioterapie peste 60 Gy.

Diagnostic imagistic

HRCT toracică poate evidenția opacități reticulare, linii fine, bronșiectazii de tracțiune, distorsiuni arhitecturale și, rar, aspect de „honeycombing” în fibroza avansată.

Poate exista un tipar asemănător UIP — usual interstitial pneumonia — sau NSIP — non-specific interstitial pneumonia. Tiparul UIP are, de obicei, o evoluție mai progresivă.

Teste funcționale pulmonare

Testele funcționale pulmonare evidențiază un tipar restrictiv, cu scăderea FVC, raport FEV₁/FVC normal sau crescut, DLCO scăzut cu 10–40% față de valoarea inițială și reducerea TLC, adică a capacității pulmonare totale.

Tratament

Tratamentul poate include antifibrotice, precum nintedanib 150 mg de două ori pe zi sau pirfenidonă. Aceste medicamente inhibă procesele fibrotice prin căi precum TGF-β, PDGF și FGF. Ele pot încetini declinul FVC, dar nu produc reversia fibrozei. Tratamentul este, de regulă, de lungă durată.

Profilaxie

Profilaxia constă în limitarea dozelor cumulative, în special bleomicină sub 300–400 unități. Pentru busulfan se recomandă monitorizarea terapeutică a concentrației plasmatice — TDM, therapeutic drug monitoring — pentru optimizarea dozei.

---

3. Pneumonita de iradiere

Radiation-Induced Lung Injury — RILD

Faza acută — early RILD, 1–6 luni după radioterapie

Faza acută se manifestă prin tuse neproductivă persistentă, dispnee progresivă, de la efort la repaus, subfebrilitate sau febră moderată, durere pleuritică prin iritarea pleurei iradiate și fatigabilitate.

Simptomele se pot suprapune cu cele ale pneumoniei infecțioase, însă culturile bacteriene și virale sunt negative. De aceea, diagnosticul diferențial este esențial.

Faza cronică — late RILD, peste 6 luni după radioterapie

Faza cronică se manifestă prin dispnee cronică progresivă, cu evoluție pe luni sau ani, și fibroză pulmonară, conform descrierii din secțiunea despre fibroza pulmonară post-tratament.

Mecanism

Iradierea directă a plămânului produce leziuni ale pneumocitelor, în special ale pneumocitelor de tip I, inflamație endotelială capilară și recrutarea macrofagelor, care eliberează TNF-α, IL-1 și IL-6. Evoluția poate fi de la inflamație acută la fibroză progresivă prin depunere de colagen.

Plămânul este un organ cu radiosensibilitate intermediară.

Modele doză-volum și risc RILD

Doza medie pulmonară — MLD, mean lung dose — sub 15 Gy este asociată cu risc sub 5%. La 15–20 Gy, riscul este de aproximativ 5–10%, iar la peste 20 Gy poate ajunge la 15–25%.

V20 reprezintă volumul pulmonar care primește cel puțin 20 Gy. Un V20 sub 30% este considerat cu risc scăzut, 30–40% cu risc moderat, iar peste 40% cu risc crescut de RILD.

V25 și V30 au o semnificație similară, riscul crescând exponențial odată cu volumul pulmonar expus la doze mari.

BED — biologically effective dose — ia în calcul fracționarea și efectul biologic al dozei asupra țesuturilor.

Diagnostic

Diagnosticul este clinic și imagistic. HRCT toracică poate evidenția, în faza acută, consolidări alveolare focale în zona iradiată sau pneumonită difuză. În faza tardivă se observă fibroză localizată în volumul iradiat, conform câmpului de radioterapie.

Testele funcționale pulmonare pot arăta scăderea DLCO și un tipar restrictiv.

Este necesară excluderea infecției, prin culturi din spută sau BAL, precum și excluderea recidivei sau progresiei tumorale. PET-CT poate fi util, deoarece RILD tinde să aibă SUV mai scăzut comparativ cu malignitatea activă. Compararea imagisticii actuale cu volumul planificat de radioterapie este importantă.

Tratamentul RILD acute

Se poate administra prednison sau prednisolon în doză de 1 mg/kg/zi, de exemplu 60–80 mg/zi, timp de 7–14 zile, urmat de reducere treptată pe durata totală de 4–6 săptămâni.

Se pot administra antibiotice empirice, precum levofloxacină 500 mg de două ori pe zi timp de 10–14 zile, pentru excluderea sau tratarea unei infecții bacteriene secundare, inclusiv cu germeni atipici.

Se administrează oxigen suplimentar cu țintă SpO₂ peste 92%. Monitorizarea include HRCT la 2–4 săptămâni, teste funcționale pulmonare și evaluare clinică a dispneei.

Tratamentul RILD cronice

Tratamentul este similar celui pentru fibroza pulmonară post-tratament și poate include antifibrotice, precum nintedanib sau pirfenidonă, oxigenoterapie, reabilitare pulmonară și, rar, transplant pulmonar.

Profilaxia RILD

Profilaxia se bazează pe planificarea conformațională a radioterapiei, folosind tehnici precum IMRT, VMAT sau terapia cu protoni, pentru minimizarea volumului pulmonar iradiat.

Constrângerile dozimetrice pulmonare sunt esențiale. Se recomandă, ideal, MLD sub 20 Gy și V20 sub 30%. V5 și V10 sunt mai puțin predictive pentru RILD, dar pot fi relevante în anumite contexte.

La pacienții fumători sau cu BPOC preexistent, riscul poate fi crescut, iar constrângerile dozimetrice trebuie aplicate mai strict. La pacienții cu cancer pulmonar non-microcelular stadiul III tratați prin radiochimioterapie, riscul de RILD poate fi semnificativ, fiind necesară optimizarea atentă a planului de tratament.

Tehnologiile avansate, precum terapia cu protoni, IMRT dinamic, VMAT și radioterapia FLASH, pot reduce expunerea țesuturilor sănătoase, însă unele dintre aceste tehnologii se află încă în evaluare clinică.

---

V. COMPLICAȚII CARDIACE

1. Cardiomiopatia indusă de antracicline

Anthracycline-Induced Cardiomyopathy — AIC

Simptome

Inițial, cardiomiopatia indusă de antracicline poate fi asimptomatică, fiind detectată doar prin scăderea fracției de ejecție la ecocardiografie.

Pe măsură ce progresează, pot apărea dispnee de efort, ulterior dispnee de repaus, ortopnee, dispnee paroxistică nocturnă, fatigabilitate marcată, edeme periferice la nivelul membrelor inferioare, palpitații și sincope cauzate de aritmii ventriculare.

În forma avansată apare tabloul clasic de insuficiență cardiacă congestivă, cu ortopnee, edeme periferice, ascită și intoleranță severă la efort.

Agenți implicați

Agenții implicați includ doxorubicina, daunorubicina, idarubicina, epirubicina, doxorubicina lipozomală, care are risc mai redus decât forma convențională, și mitoxantrona, asociată cu risc cardiotoxic moderat.

Mecanism

Antraciclinele generează specii reactive de oxigen, induc stres oxidativ, apoptoză a cardiomiocitelor și fibroză miocardică progresivă. Cardiomiocitele pierdute nu se regenerează eficient.

Toxicitatea este dependentă de doza cumulativă. Pentru doxorubicină, riscul crește semnificativ peste pragul de aproximativ 450 mg/m².

Un mecanism important implică inhibarea topoizomerazei II beta — TOP2β — în cardiomiocite, ceea ce determină leziuni ale ADN-ului, disfuncție mitocondrială și apoptoză.

Riscul cumulativ pentru doxorubicină

La doze sub 250 mg/m², riscul de insuficiență cardiacă congestivă este sub 1%. Între 250 și 300 mg/m², riscul este de aproximativ 1–2%. Între 300 și 400 mg/m², riscul crește la 3–5%, iar între 400 și 450 mg/m² la 5–8%. Peste 450 mg/m², riscul poate ajunge la 15–20%, cu o creștere exponențială.

Doxorubicina lipozomală are un risc cardiotoxic mai redus, iar dozele maxime cumulative pot fi mai mari decât pentru forma convențională, în funcție de contextul clinic.

Factori de risc suplimentari

Factorii de risc includ vârsta peste 60 de ani, vârsta pediatrică sub 5 ani, sexul feminin, hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, obezitatea, fumatul, radioterapia toracică anterioară și administrarea concomitentă a altor medicamente cardiotoxice, precum 5-fluorouracil, ciclofosfamidă sau taxani.

Screening pretratament

Se recomandă ecocardiografie inițială pentru evaluarea fracției de ejecție, a morfologiei valvulare și a volumelor camerelor cardiace. O fracție de ejecție peste 55% este, de regulă, considerată favorabilă pentru inițierea tratamentului cu antracicline.

Global Longitudinal Strain — GLS — prin tehnica speckle-tracking este mai sensibil decât fracția de ejecție pentru detectarea precoce a disfuncției miocardice. Valorile normale sunt aproximativ între -18% și -22%. O reducere relativă a GLS cu peste 11–15% față de valoarea inițială poate sugera cardiotoxicitate incipientă.

Monitorizare în timpul tratamentului

Ecocardiografia se repetă la atingerea unei doze cumulative de aproximativ 250 mg/m², apoi la 400 mg/m² și ulterior mai frecvent după depășirea pragului de 450 mg/m². În centrele cu monitorizare intensivă, evaluarea poate fi repetată la fiecare 50–100 mg/m² doză cumulativă.

Tratament — grad 1–2, fracție de ejecție peste 40%, pacient asimptomatic

Se recomandă monitorizare atentă, cu ecocardiografie la 3–6 luni, dozarea troponinei și a BNP sau NT-proBNP la fiecare ciclu și educarea pacientului pentru raportarea precoce a dispneei, palpitațiilor și edemelor.

Dexrazoxanul poate fi utilizat ca agent cardioprotector în anumite situații. Se administrează, de regulă, într-un raport de 10:1 față de doza de doxorubicină. Acționează prin chelarea fierului și reducerea stresului oxidativ indus de antracicline. Utilizarea nu este de rutină la toți adulții, dar poate fi luată în considerare la pacienții cu risc crescut sau la cei la care se estimează doze cumulative mari.

Tratament — grad 3–4, fracție de ejecție sub 40% sau simptome de insuficiență cardiacă

Se recomandă tratament standard pentru insuficiență cardiacă, conform ghidurilor, incluzând, după caz, inhibitor al enzimei de conversie sau ARNI, betablocant, antagonist al receptorilor mineralocorticoizi și inhibitor SGLT2. Tratamentul trebuie individualizat de cardiolog, în colaborare cu oncologul.

În formele severe poate fi necesară întreruperea definitivă a antraciclinei, spitalizarea, tratament diuretic, monitorizare ritmică și, în cazuri avansate, suport circulator.

Profilaxie

Profilaxia presupune limitarea dozei cumulative de doxorubicină la maximum 450 mg/m², atunci când este posibil. Dacă este necesară continuarea tratamentului peste acest prag, se poate lua în considerare trecerea la doxorubicină lipozomală sau utilizarea dexrazoxanului, în funcție de indicația oncologică și de riscul cardiovascular.

---

2. Miocardita indusă de inhibitorii punctelor de control imun

Simptome

Miocardita indusă de imunoterapie se poate manifesta prin durere toracică retrosternală, cu caracter de presiune sau durere ascuțită, dispnee, ortopnee, palpitații și febră.

În formele severe pot apărea șoc cardiogen, hipotensiune, amețeli, sincopă, tahicardie ventriculară, fibrilație ventriculară sau bloc atrioventricular complet, cu bradicardie severă și puls sub 40 bătăi/minut.

Agenți implicați

Agenții implicați includ inhibitorii PD-1, precum pembrolizumab, nivolumab și cemiplimab, inhibitorii CTLA-4, precum ipilimumab și tremelimumab, precum și combinațiile de imunoterapie, în special nivolumab + ipilimumab. Combinațiile imunoterapie + chimioterapie pot necesita, de asemenea, monitorizare atentă.

Incidență și severitate

Miocardita indusă de inhibitorii punctelor de control imun este rară, dar potențial fatală. Incidența este estimată la aproximativ 0,1–1% pentru formele clinice evidente, iar formele severe pot avea mortalitate ridicată, în special atunci când evoluează spre șoc cardiogen.

Cronologie

Debutul este variabil, cel mai frecvent în primele cicluri de tratament, în special între ciclurile 1 și 8, cu mediană în jurul ciclurilor 2–3. Miocardita cu debut precoce apare în primele 6 luni de la inițierea imunoterapiei, iar formele tardive sunt mai rare. Evoluția poate fi rapid progresivă, în ore sau zile.

Mecanism

Inhibitorii punctelor de control imun blochează mecanismele fiziologice de frânare a răspunsului imun, crescând activarea limfocitelor T. Acest fenomen poate determina infiltrat limfocitar la nivel miocardic, eliberare de citokine proinflamatorii, precum IL-2, TNF-α și IFN-γ, edem, inflamație și necroză miocardică.

Un mecanism propus este reactivitatea încrucișată între antigene tumorale și antigene cardiace.

Sindroame de suprapunere

Miocardita indusă de imunoterapie poate coexista cu miastenia gravis, miozită sau rabdomioliză. Miastenia gravis se poate manifesta prin ptoză palpebrală, diplopie și slăbiciune musculară proximală. Pot fi prezenți anticorpi anti-receptor de acetilcolină sau anti-MuSK.

Asocierea miocarditei cu miastenie gravis este deosebit de periculoasă, deoarece poate produce simultan insuficiență respiratorie și aritmii cardiace severe.

Diagnostic

Diagnosticul este urgent și se bazează pe tabloul clinic, ECG, biomarkeri cardiaci și imagistică.

ECG poate evidenția prelungirea intervalului PR, bloc atrioventricular, supradenivelare de segment ST, modificări de undă T sau aritmii.

Troponina cardiacă ultrasensibilă este un marker esențial. Creșterea peste limita superioară a normalului sugerează necroză miocardică. O creștere de 5–10 ori peste limita normală este sugestivă pentru miocardită moderată, iar valori peste 10 ori limita normală pot indica formă severă.

Ecocardiografia poate arăta fracție de ejecție normală sau redusă. RMN cardiac poate confirma inflamația miocardică, iar biopsia endomiocardică este rezervată cazurilor neclare sau severe.

Stratificarea severității

Formele ușoare sau moderate pot avea troponină ușor crescută, fracție de ejecție normală sau ușor redusă, peste 45%, fără instabilitate hemodinamică și fără aritmii severe.

Formele severe sau fulminante se manifestă prin troponină marcat crescută, reducerea fracției de ejecție, aritmii ventriculare, bloc atrioventricular avansat, insuficiență cardiacă acută sau șoc cardiogen.

Tratament — forme ușoare sau moderate

Imunoterapia se întrerupe imediat. Reluarea tratamentului se discută individual, în echipă multidisciplinară, dar nu este standard, mai ales dacă există risc de progresie cardiacă.

Se administrează corticosteroizi sistemici cât mai precoce, de obicei metilprednisolon intravenos sau prednison în doze mari, în funcție de severitate. Pacientul necesită monitorizare cardiologică, troponină seriată, ECG repetat și ecocardiografie.

Tratament — forme severe sau fulminante

Imunoterapia se oprește definitiv. Pacientul necesită internare în terapie intensivă cardiologică sau terapie intensivă generală.

Se administrează metilprednisolon intravenos în doze mari, de exemplu 500–1000 mg/zi timp de 3–5 zile, urmat de reducere treptată. În formele refractare pot fi luați în considerare agenți imunosupresori de linia a doua, precum micofenolat mofetil, abatacept, imunoglobuline intravenoase, tocilizumab sau globulină antitimocitară, în funcție de protocolul centrului.

Se tratează insuficiența cardiacă, aritmiile și tulburările de conducere. Poate fi necesară stimulare cardiacă temporară, suport vasopresor, inotrop sau suport circulator mecanic.

Profilaxie

Înaintea inițierii imunoterapiei se recomandă ECG, troponină ultrasensibilă și, după caz, BNP sau NT-proBNP. Ecocardiografia inițială este utilă pentru excluderea cardiomiopatiei preexistente și pentru stabilirea fracției de ejecție de referință.

---

3. Pericardita indusă de radiații

Radiation-Induced Pericarditis

Simptome în forma acută

Pericardita acută se manifestă prin durere toracică ascuțită, pleuritică, accentuată de respirație și ameliorată în poziție șezândă, cu trunchiul aplecat anterior.

La auscultație poate fi prezentă frecătura pericardică. ECG poate evidenția supradenivelare difuză de segment ST și subdenivelare de segment PR.

Simptome în formele cronice

Formele cronice pot evolua spre tamponadă cardiacă sau pericardită constrictivă. Tamponada se poate manifesta prin edeme periferice, ascită, turgescență jugulară, puls paradoxal și hipotensiune.

Pericardita constrictivă cronică se manifestă prin dispnee, fatigabilitate și intoleranță la efort.

Cronologie

Pericardita acută poate apărea la 6–12 luni după radioterapia toracică, uneori mai precoce, la 3–6 luni. Forma constrictivă tardivă poate apărea la 5–20 de ani după radioterapie. Riscul cronic este estimat la 2–6% la pacienții care au primit radioterapie toracică.

Factori de risc legați de radiație

Doza medie cardiacă — MHD, mean heart dose — este un factor important. La valori sub 2,5 Gy, riscul este redus. Între 2,5 și 5 Gy, riscul crește, iar la peste 10 Gy poate deveni semnificativ.

Volumul cardiac iradiat este, de asemenea, important. V25, adică volumul inimii care primește cel puțin 25 Gy, ar trebui menținut cât mai redus, ideal sub 10% din volumul cardiac total.

Diagnostic

Diagnosticul este clinic și electrocardiografic. ECG poate arăta supradenivelare difuză de segment ST, subdenivelare PR și modificări evolutive ale segmentului ST-T.

Ecocardiografia este esențială pentru evaluarea revărsatului pericardic, a semnelor de tamponadă și a funcției cardiace. CT sau RMN cardiac pot fi utile în formele cronice sau constrictive.

Tratamentul pericarditei acute ușoare sau moderate

Tratamentul include antiinflamatoare nesteroidiene, precum ibuprofen 600–800 mg de trei ori pe zi timp de 2–4 săptămâni sau indometacină 25–50 mg de trei ori pe zi, dacă nu există contraindicații.

Colchicina se poate administra în doză de 0,5 mg de două ori pe zi timp de 3 luni, reducând riscul de recidivă. Datele provin mai ales din pericardita virală sau idiopatică, dar sunt extrapolate și în alte forme de pericardită.

Tratamentul pericarditei acute severe, recurente sau refractare

Corticosteroizii, precum prednison 0,5–1 mg/kg/zi timp de 7–14 zile, urmați de reducere treptată, pot fi utilizați dacă antiinflamatoarele nesteroidiene sunt ineficiente sau contraindicate ori dacă există revărsat pericardic sever. De obicei, nu sunt prima opțiune, deoarece pot crește riscul de recidivă.

Tratamentul pericarditei constrictive cronice

Pericardiectomia chirurgicală este tratamentul definitiv în pericardita constrictivă severă. Medicamentele nu pot inversa constricția cronică produsă de țesutul fibrotic cicatriceal.

Intervenția presupune decorticarea pericardică și poate îmbunătăți complianța ventriculară și hemodinamica. O proporție importantă dintre pacienți prezintă ameliorarea simptomatologiei, însă intervenția are risc operator semnificativ.

Tamponada cardiacă — urgență

Tamponada cardiacă necesită pericardiocenteză de urgență, ghidată ecocardiografic. Se introduce un ac sau cateter în spațiul pericardic pentru drenajul lichidului, ceea ce poate ameliora rapid hipotensiunea și instabilitatea hemodinamică.

Pericardiocenteza „oarbă”, fără ghidaj imagistic, este rar indicată și are risc crescut de complicații.

Profilaxie

Profilaxia constă în planificarea conformațională a radioterapiei, folosind tehnici precum IMRT, VMAT sau terapia cu protoni, pentru minimizarea dozei cardiace, în special la nivelul pericardului.

---

4. Hipertensiunea arterială indusă de inhibitori de tirozin-kinază și agenți anti-VEGF

Simptome

Hipertensiunea arterială indusă de acești agenți este frecvent asimptomatică și este detectată prin screeningul tensiunii arteriale.

Pot apărea cefalee, mai ales la valori sistolice peste 160 mmHg, amețeli sau vertij. În formele severe poate apărea criză hipertensivă, cu encefalopatie hipertensivă, confuzie, convulsii, comă, durere toracică, dispnee sau palpitații.

Agenți implicați

Agenții implicați includ inhibitorii VEGFR, precum sorafenib, sunitinib, pazopanib, axitinib, cabozantinib, regorafenib și lenvatinib. Bevacizumab, deși nu este inhibitor de tirozin-kinază, este un anticorp monoclonal anti-VEGF și poate induce, de asemenea, hipertensiune arterială.

Mecanism

Inhibarea semnalizării VEGF la nivelul endoteliului vascular reduce vasodilatația dependentă de endoteliu și favorizează vasoconstricția, ceea ce determină creșterea tensiunii arteriale.

Mecanismele propuse includ scăderea oxidului nitric, creșterea endotelinei-1 și stres oxidativ vascular.

Cronologie

Debutul apare, de obicei, la 1–4 săptămâni după inițierea tratamentului, cu mediană în jurul a 4–6 săptămâni. Tensiunea arterială poate crește progresiv în luni sau poate avea creșteri rapide, cu valori foarte mari.

Stratificarea severității

Gradul 1 corespunde tensiunii arteriale sistolice între 140 și 150 mmHg sau diastolice între 90 și 99 mmHg.

Gradul 2 corespunde tensiunii sistolice între 150 și 160 mmHg sau diastolice între 100 și 109 mmHg și necesită tratament antihipertensiv.

Gradul 3 corespunde tensiunii sistolice peste 160 mmHg sau diastolice peste 110 mmHg și necesită management prompt.

Gradul 4 corespunde crizei hipertensive cu afectare de organ țintă, precum encefalopatie hipertensivă, infarct miocardic sau accident vascular cerebral, și reprezintă urgență medicală.

Diagnostic

Tensiunea arterială trebuie măsurată la fiecare vizită clinică. Este recomandată monitorizarea tensiunii arteriale la domiciliu, cel puțin 3 zile consecutive, dimineața și seara.

Monitorizarea ambulatorie pe 24 de ore este standardul de referință pentru confirmarea diagnosticului și pentru excluderea hipertensiunii de halat alb.

Tratamentul hipertensiunii ușoare sau moderate

Măsurile non-farmacologice includ reducerea aportului de sodiu la sub 2000 mg/zi, exerciții fizice moderate 30 de minute pe zi, 5 zile pe săptămână, scădere ponderală la pacienții supraponderali, limitarea consumului de alcool și tehnici de relaxare.

Dacă valorile tensionale persistă, se inițiază tratament antihipertensiv, de obicei cu blocante ale canalelor de calciu de tip dihidropiridinic, precum amlodipina, sau cu inhibitori ai enzimei de conversie ori blocanți ai receptorilor de angiotensină, în funcție de profilul pacientului și de interacțiunile medicamentoase.

Tratamentul hipertensiunii severe

La valori peste 160 mmHg sistolic sau peste 110 mmHg diastolic se recomandă inițierea promptă a tratamentului antihipertensiv, frecvent cu 2–3 agenți. Poate fi necesară întreruperea temporară a inhibitorului oncologic până la controlul tensiunii arteriale.

Criza hipertensivă

Criza hipertensivă cu afectare de organ țintă necesită internare de urgență, de preferat în terapie intensivă, și administrare de antihipertensive intravenoase, precum nicardipină, labetalol sau nitroprusiat, în funcție de contextul clinic și de comorbidități.

Profilaxie

Înainte de inițierea tratamentului cu TKI sau agenți anti-VEGF se măsoară tensiunea arterială de bază. Ulterior, se recomandă monitorizare săptămânală în primele 6 săptămâni, perioada de risc maxim. Dacă tensiunea sistolică depășește 140 mmHg încă din primele săptămâni, se recomandă inițierea precoce a tratamentului antihipertensiv.

---

5. Prelungirea intervalului QT și aritmiile induse de chimioterapie, TKI și imunoterapie

Simptome

Prelungirea intervalului QT poate fi asimptomatică sau se poate manifesta prin palpitații, amețeli, presincopă sau sincopă. În formele severe pot apărea tahicardie ventriculară polimorfă, inclusiv torsada vârfurilor, fibrilație ventriculară, stop cardiac și moarte subită cardiacă.

Agenți implicați

Agenții implicați includ antraciclinele, metotrexatul, 5-fluorouracilul, docetaxelul, paclitaxelul, etoposidul, ifosfamida și cisplatina.

Dintre imunoterapii, pembrolizumab și nivolumab pot fi implicate rar, mai ales prin mecanisme indirecte sau prin miocardită.

Dintre inhibitorii de tirozin-kinază, pot fi implicați sunitinib, sorafenib și pazopanib.

Medicația concomitentă poate crește riscul, în special fluorochinolonele, precum levofloxacina și moxifloxacina, macrolidele, precum azitromicina, antipsihoticele, precum haloperidolul, și antiemeticele, precum ondansetronul în doze mari.

Mecanism

Prelungirea intervalului QT apare prin blocarea canalelor de potasiu cardiace, în special canalul hERG, ceea ce prelungește repolarizarea ventriculară. Această disfuncție electrică predispune la aritmii ventriculare polimorfe, inclusiv torsada vârfurilor, cu risc de moarte subită.

Factori de risc

Factorii de risc includ hipokaliemia, cu K⁺ sub 3,5 mEq/L, hipomagneziemia, cu Mg²⁺ sub 2,0 mg/dL, hipocalcemia, bradicardia sub 50 bătăi/minut, sexul feminin, anemia, insuficiența cardiacă, remodelarea ventriculară și disfuncția hepatică sau renală, care poate modifica metabolismul medicamentelor.

Diagnostic

Se recomandă ECG inițial înaintea tratamentului pentru evaluarea QTc. Corecția QT pentru frecvența cardiacă se poate face prin formula Bazett: QTc = QT/√RR.

Valorile normale sunt, în general, sub 440 ms la bărbați și sub 460 ms la femei. ECG se repetă după primul ciclu, la 24–48 de ore, apoi la fiecare ciclu pentru medicamentele cu risc de prelungire QT.

Tratamentul prelungirii QT asimptomatice

Se identifică și se corectează factorii reversibili. Dacă potasiul este sub 4,0 mEq/L, se administrează suplimentare cu KCl oral sau intravenos până la valori peste 4,0 mEq/L.

Dacă magneziul este sub 2,0 mg/dL, se administrează sulfat de magneziu intravenos, de exemplu 1–2 g inițial. Dacă există hipocalcemie, se poate administra gluconat de calciu intravenos.

Se întrerup, dacă este posibil, medicamentele concomitente care prelungesc intervalul QT.

Tratamentul prelungirii severe a QT sau al aritmiilor

Dacă QTc depășește 500 ms sau apare torsada vârfurilor, medicamentul incriminat se oprește imediat.

În torsada vârfurilor se administrează sulfat de magneziu intravenos, chiar dacă magneziul seric este normal. Dacă pacientul este instabil hemodinamic, se efectuează cardioversie sau defibrilare conform protocolului de resuscitare. În cazurile recurente pot fi necesare pacing temporar sau izoproterenol, în funcție de context.

Readministrarea chimioterapiei sau a TKI după un episod aritmic

Reluarea tratamentului se decide individual, în echipă oncolog–cardiolog. Dacă tratamentul oncologic este vital, se poate lua în considerare rechallenge cu prudență maximă, însă de regulă nu se reia același agent după o aritmie severă.

În cazul reluării, electroliții trebuie menținuți în intervale optime, de exemplu K⁺ 4,5–5,0 mEq/L și Mg²⁺ 2,5–3,0 mg/dL. Se poate începe cu doză redusă, cu titrare lentă, monitorizare ECG continuă și spitalizare cu telemetrie. În unele cazuri se poate lua în considerare profilaxia cu betablocant, conform recomandării cardiologului.

Profilaxie

Înaintea tratamentului cu medicamente care pot prelungi QT se recomandă ECG și evaluarea electroliților. Se corectează hipokaliemia, hipomagneziemia și hipocalcemia înainte de inițierea tratamentului. Se evită asocierea mai multor medicamente cu risc de prelungire QT ori de câte ori este posibil.

---

Mai jos este textul corectat gramatical, ortografic și terminologic, fără păstrarea structurii de tabel.

---

VI. COMPLICAȚII ENDOCRINE

TMO și radioterapie craniană

Disfuncția hipotalamo-hipofizară

Simptome clinice

Deficitul de GH — hormon de creștere / Growth Hormone
La copii determină încetinirea creșterii și statură mică progresivă. La adulți poate determina scăderea masei musculare, obezitate abdominală, reducerea capacității cardiorespiratorii și scăderea calității vieții.

Hipogonadismul
Poate determina amenoree la femei, infertilitate și disfuncție erectilă la bărbați.

Insuficiența suprarenală secundară
Se manifestă prin astenie severă, hipotensiune arterială, hipoglicemie recurentă și risc de criză adrenală potențial letală în situații de stres intercurent, precum infecții, intervenții chirurgicale sau traumatisme.

Hipotiroidia centrală
Poate determina letargie, încetinirea metabolismului, constipație și bradicardie.

Diabetul insipid central
Se manifestă prin poliurie, cu volum urinar crescut și urină diluată, polidipsie și deshidratare cronică.

Cronologie

Debutul apare, de obicei, la 6 luni–5 ani după radioterapia craniană sau după TMO. Mai rar, poate apărea precoce, la 3–6 luni. Evoluția este progresivă, pe parcursul mai multor ani.

Deficitul de GH este cel mai frecvent, fiind întâlnit la 70–100% dintre pacienții care au primit radioterapie cu doze >18–30 Gy la nivel hipotalamo-hipofizar. Deficitul de ACTH, cu insuficiență suprarenală secundară, apare la aproximativ 40–50% dintre pacienți. Deficitul de TSH, cu hipotiroidie centrală, apare la 30–40% dintre pacienți, iar deficitul de gonadotropine la 20–30%.

Factori de risc

Riscul depinde de doza administrată la nivelul axului hipotalamo-hipofizar. Dozele <18 Gy sunt asociate cu risc scăzut, dozele între 18 și 30 Gy cu risc moderat, iar dozele >30 Gy cu risc înalt.

TMO alogenic, în special în asociere cu busulfan, poate avea efect sinergic asupra riscului endocrin. Copiii cu vârsta <5 ani sunt mai sensibili. Deficitele hormonale apar progresiv, de obicei la distanță de tratament.

Diagnostic

Se recomandă screening endocrin anual, cu panel hormonal complet, la toți pacienții care au primit radioterapie >18–30 Gy la nivel hipotalamo-hipofizar sau care au efectuat TMO.

Panelul recomandat include: IGF-1, cortizol matinal, TSH, fT4, LH, FSH, testosteron sau estradiol, osmolalitate serică și osmolalitate urinară.

Tratament de substituție hormonală pe termen lung

Substituția cu glucocorticoizi în deficitul de ACTH reprezintă prioritatea terapeutică și nu trebuie întârziată. Se poate administra hidrocortizon 15–25 mg/zi, în doze fracționate, de exemplu 10 mg dimineața, 5 mg la prânz și, dacă este necesar, 5 mg după-amiaza. Alternativ, se poate administra prednison 5–7,5 mg/zi.

Este esențial ca levotiroxina să nu fie inițiată înaintea corticoterapiei la pacienții cu suspiciune de insuficiență suprarenală secundară. Inițierea levotiroxinei înaintea substituției cu glucocorticoizi poate crește metabolismul și necesarul de cortizol, precipitând o criză adrenală potențial letală.

Complicație: obezitatea hipotalamică

Deficitul de GH și hipotiroidia pot contribui la obezitate centrală abdominală, dislipidemie, rezistență la insulină și sindrom metabolic progresiv.

Agoniștii receptorului GLP-1, precum semaglutida sau liraglutida, pot fi utilizați ca terapie adjuvantă, conform indicațiilor aprobate, și pot contribui la reducerea ponderală cu aproximativ 10–15% la pacienții eligibili.

Profilaxie

Se recomandă screening endocrin anual la toți pacienții care au primit radioterapie >18–30 Gy la nivel hipotalamo-hipofizar sau care au efectuat TMO. Evaluarea trebuie să includă IGF-1, cortizol matinal, TSH, fT4, LH, FSH, testosteron sau estradiol, osmolalitate serică și urinară.

---

VII. COMPLICAȚII GASTROINTESTINALE

1. Mucozita / stomatita

Chimioterapie, TMO și radioterapie

Simptome clinice

Mucozita se manifestă prin eritem al mucoasei, edem și ulcerații dureroase la nivelul cavității orale, inclusiv palat, gingii, limbă, mucoasă jugală și faringe.

Poate apărea disfagie, inițial sub formă de durere la înghițire, ulterior cu imposibilitatea alimentării orale. În formele severe, pacientul nu își mai poate înghiți saliva, existând risc de aspirație, pneumonie de aspirație, deshidratare și necesar de nutriție enterală sau parenterală.

Cronologie

Debutul apare, de obicei, la 3–5 zile după chimioterapie, cu vârf de severitate în zilele 7–14. Recuperarea are loc, în general, în 3–4 săptămâni, dacă nu apar complicații.

În contextul TMO, mucozita durează frecvent cel puțin 2–3 săptămâni, iar recuperarea depinde de reconstituirea hematologică.

Agenți implicați

Printre agenții chimioterapici frecvent asociați cu mucozită se numără metotrexatul, 5-fluorouracilul — 5-FU, docetaxelul, paclitaxelul, bleomicina, doxorubicina, etopozidul și ifosfamida.

Radioterapia în regiunea capului și gâtului, a palatului sau a cavității orale crește riscul de mucozită. În TMO, riscul este crescut prin regimurile intensive de condiționare, inclusiv cele care conțin busulfan sau alte citostatice cu toxicitate mucoasă.

Stratificarea severității — CTCAE v5.0

Grad 1: eritem, fără ulcerații și fără impact semnificativ asupra alimentației.
Grad 2: ulcerații focale, cu reducerea ușoară a alimentației orale.
Grad 3: ulcerații difuze, durere severă, imposibilitatea alimentării orale și necesar de nutriție enterală sau parenterală.
Grad 4: ulcerații extinse, sângerare, imposibilitatea înghițirii salivei și risc de aspirație; reprezintă urgență medicală.

Tratament — grad 1

Se recomandă clătiri orale zilnice cu ser fiziologic 0,9% sau cu soluție de bicarbonat de sodiu, de exemplu o linguriță la un pahar cu apă. Acestea mențin mucoasa umedă, reduc acumularea de secreții și îndepărtează detritusurile locale.

Pentru durere se poate utiliza lidocaină vâscoasă 2%, de exemplu 15 mL înainte de mese, conform recomandării medicale. Se recomandă evitarea alimentelor acide, fierbinți, condimentate sau iritante, precum și evitarea alcoolului și a fumatului. Educația pacientului este importantă pentru recunoașterea precoce a agravării simptomelor.

Tratament — grad 2

Se recomandă clătiri orale cu bicarbonat și ser fiziologic de 4–6 ori pe zi. Lidocaina vâscoasă 2% poate fi administrată înainte de mese, de regulă cu 15 minute înainte, pentru reducerea durerii la alimentație.

Pentru analgezie sistemică se poate administra paracetamol sau ibuprofen, dacă nu există contraindicații. Aspirina trebuie evitată la pacienții cu risc de sângerare, trombocitopenie sau leziuni mucoase extinse.

Se recomandă dietă moale, cu alimente precum piureuri, iaurt, creme, supe pasate și suplimente nutriționale hipercalorice. Trebuie evitate alimentele tari, cu margini aspre, acide, condimentate sau foarte fierbinți. Se recomandă paste de dinți fără sodium lauryl sulfate — SLS, deoarece acesta poate fi iritant pentru mucoasă. Apa ozonată sau alte soluții iritante trebuie evitate.

Tratament — gradele 3–4

În formele severe este necesară analgezie sistemică. Se poate utiliza tramadol 50–100 mg de până la 4 ori pe zi sau opioide, precum morfina, titrată în funcție de intensitatea durerii. În mucozita severă, utilizarea opioidelor nu trebuie restricționată nejustificat, deoarece controlul durerii este esențial pentru hidratare, alimentație și calitatea vieții.

Pacienții cu mucozită severă pot necesita hidratare intravenoasă, nutriție enterală sau parenterală, monitorizare pentru infecții și tratament antimicrobian dacă există suspiciune de suprainfecție.

Profilaxia mucozitei

Crioterapia orală poate fi utilă în anumite protocoale, mai ales când citostaticul are timp de expunere scurt. Aceasta constă în menținerea gheții în cavitatea orală timp de 7–15 minute înainte de perfuzie și continuarea pe durata administrării, de exemplu în cazul 5-FU administrat în bolus.

Mecanismul constă în vasoconstricție locală, cu reducerea expunerii mucoasei orale la agentul chimioterapic. Crioterapia poate reduce incidența mucozitei severe, dar poate produce disconfort prin frig sau durere dentară, motiv pentru care pacientul trebuie instruit corespunzător.

---

2. Greața și vărsăturile

Simptome

Greața reprezintă senzația persistentă de rău gastric, fără vărsătură imediată obligatorie. Vărsăturile pot fi moderate, cu 1–5 episoade în 24 de ore, sau severe, cu peste 6 episoade în 24 de ore.

Impactul clinic include reducerea aportului alimentar, malnutriție, deshidratare, dezechilibre electrolitice, în special hipokaliemie cu risc de aritmii, precum și absorbție redusă a medicației administrate oral dacă vărsăturile apar după administrare.

Agenți implicați

Chimioterapia cu potențial emetogen înalt include cisplatina, dacarbazina, streptozocina și mecloretamina, cu risc de greață și vărsături la peste 90% dintre pacienți în absența profilaxiei antiemetice.

Chimioterapia cu potențial emetogen moderat include docetaxelul, paclitaxelul, doxorubicina, carboplatina și 5-FU, cu risc de 30–90%. Chimioterapia cu potențial emetogen scăzut include bleomicina și taxanii în doze mici, cu risc sub 30%.

Mecanism

Citostaticele pot activa zona chemoreceptoare declanșatoare — chemoreceptor trigger zone, CTZ — situată la nivelul area postrema, regiune cu barieră hematoencefalică permeabilă. Aceasta transmite semnale către centrul vomei din trunchiul cerebral, în special complexul vagal dorsal, determinând răspunsuri motorii precum peristaltism invers, relaxarea sfincterului piloric și vărsătură.

Stratificarea potențialului emetogen

Chimioterapia cu potențial emetogen foarte înalt, precum cisplatina, dacarbazina și mecloretamina, necesită profilaxie antiemetică agresivă, de obicei cu scheme combinate.

Antiemetice disponibile

Antagoniștii receptorilor 5-HT3, precum ondansetronul și granisetronul, blochează receptorii serotoninergici 5-HT3. Aceștia au eficacitate bună în chimioterapia cu potențial emetogen moderat sau înalt.

Ondansetronul poate fi administrat, de exemplu, în doză de 8 mg intravenos înainte de perfuzie, cu repetare la 8 ore, în funcție de protocol. Granisetronul poate fi administrat intravenos sau oral, conform schemei recomandate.

Regim antiemetic MASCC/ESMO 2024

Pentru chimioterapia cu potențial emetogen foarte înalt, precum cisplatina sau dacarbazina, textul original menționează necesitatea unui regim antiemetic conform recomandărilor MASCC/ESMO, însă schema terapeutică nu este completată în documentul furnizat.

Managementul grețurilor și vărsăturilor refractare

Dacă greața persistă în ciuda profilaxiei standard, este necesară escaladarea tratamentului. Se poate lua în considerare adăugarea olanzapinei, precum și măsuri complementare precum acupunctura, intervențiile psihologice și controlul anxietății, care poate amplifica greața.

Trebuie evaluate și cauze alternative, precum ulcerul, gastrita, obstrucția intestinală, constipația severă, tulburările metabolice sau progresia bolii. Imagistica este indicată dacă există suspiciune de obstrucție sau altă cauză abdominală acută.

Profilaxia grețurilor anticipative

Măsurile psihologice pot include muzică, tehnici de distragere a atenției, relaxare ghidată și imagistică mentală. În clinică este util un mediu calm, cu reducerea mirosurilor și zgomotelor neplăcute.

Pacientul trebuie educat să înțeleagă că greața este, de obicei, temporară, trecătoare și controlabilă medicamentos, nu permanentă sau inevitabilă. Reasigurarea și instruirea adecvată pot reduce anxietatea și greața anticipativă.

Management nutrițional în greața severă

Se recomandă mese mici și frecvente, de 6–8 ori pe zi, în locul a trei mese mari. Alimentele lichide sau semilichide, precum supele, piureurile și smoothie-urile, sunt adesea mai bine tolerate.

Trebuie evitate alimentele grase, foarte fibroase sau greu digerabile, deoarece încetinesc motilitatea gastrică. Proteinele ușoare, precum puiul, peștele sau ouăle, sunt adesea mai bine tolerate decât carnea roșie. Băuturile reci, ușor carbogazoase sau cu ghimbir pot ameliora disconfortul la unii pacienți. Hidratarea intravenoasă este necesară în caz de deshidratare severă.

---

3. Diareea

Chimioterapie — irinotecan, 5-FU; radioterapie — enterită

Simptome

Diareea se manifestă prin creșterea frecvenței scaunelor. Formele moderate pot include 2–3 scaune suplimentare pe zi, iar formele severe pot include peste 7 scaune pe zi sau incontinență.

Scaunele sunt, de obicei, apoase. Pot apărea crampe abdominale, inclusiv nocturne, care perturbă somnul. Diareea severă poate produce deshidratare, slăbiciune, dezechilibre electrolitice și urgență imperioasă la defecație, cu afectarea majoră a calității vieții.

Agenți implicați

Irinotecanul este frecvent asociat cu diaree, care poate apărea acut sau tardiv. Diareea indusă de irinotecan poate apărea la un procent mare de pacienți, iar formele severe pot fi întâlnite la aproximativ 20%.

Alți agenți implicați includ 5-FU, capecitabina, docetaxelul și metotrexatul. Radioterapia abdominală sau pelvină poate produce enterită post-radioterapie, cu diaree care poate persista luni sau ani după tratament.

Mecanismul diareei induse de irinotecan

Irinotecanul este un inhibitor al topoizomerazei I. Este metabolizat în SN-38, metabolit activ mult mai potent, care poate produce toxicitate la nivelul mucoasei intestinale.

SN-38 poate fi excretat biliar și reabsorbit prin circuit enterohepatic, crescând expunerea intestinală. Diareea tardivă apare frecvent la 4–5 zile după administrare și este determinată de lezarea mucoasei, secreție crescută de apă și electroliți și diaree osmotică/secretorie.

Stratificarea severității — CTCAE v5.0

Grad 1: 1–2 scaune suplimentare pe zi, cu impact minim.
Grad 2: 3–6 scaune suplimentare pe zi, cu impact moderat asupra activităților zilnice.
Grad 3: 7 sau mai multe scaune suplimentare pe zi, incontinență, deshidratare și necesar de repleție intravenoasă.
Grad 4: diaree cu complicații severe, precum colită, perforație sau instabilitate hemodinamică; reprezintă urgență medicală sau chirurgicală.

Tratament — gradele 1–2 în diareea indusă de chimioterapie

Loperamida este agentul antidiareic de primă linie. Se poate administra o doză inițială de 4 mg oral, urmată de 2 mg după fiecare scaun neformat, fără a depăși doza maximă recomandată, conform protocolului local.

Loperamida reduce motilitatea intestinală și poate ameliora semnificativ diareea. Este contraindicată relativ dacă diareea este sanguinolentă, dacă pacientul are febră sau dacă există suspiciune de infecție bacteriană invazivă ori colită severă, din cauza riscului de megacolon toxic.

Tratament — gradele 3–4

În diareea severă este necesară hidratare intravenoasă cu soluție Ringer lactat sau ser fiziologic 0,9%, de exemplu 1–2 L/zi sau mai mult, în funcție de statusul volemic, tensiunea arterială, diureză și electroliți.

Se recomandă monitorizarea potasiului, sodiului, creatininei, ureei și statusului acido-bazic. Pacientul poate necesita spitalizare, tratament antimicrobian dacă există suspiciune de infecție și întreruperea temporară sau definitivă a chimioterapiei cauzale.

Tratament — gradele 1–2 în enterita post-radioterapie

Loperamida poate fi administrată în doză de 2–4 mg după fiecare scaun neformat, fără depășirea dozei maxime zilnice. Administrarea continuă trebuie evitată dacă apare constipație sau alternanță diaree-constipație.

Tratament — gradele 3–4 în enterita cronică refractară

Octreotidul cu eliberare prelungită poate fi utilizat în formele cronice refractare, de exemplu 20–30 mg intramuscular lunar, conform indicației medicale. Acesta poate reduce diareea cronică și poate îmbunătăți calitatea vieții.

Mecanismul constă în inhibarea secreției intestinale, reducerea motilității și efecte asupra circulației splahnice.

Profilaxia diareei induse de irinotecan

Profilaxia de rutină cu loperamidă nu este standard pentru toți pacienții. Loperamida este, de obicei, rezervată pentru apariția diareei. Totuși, poate fi luată în considerare profilactic la pacienții care au prezentat diaree severă la ciclurile anterioare cu irinotecan, conform protocolului oncologic.

Profilaxia enteritei post-radioterapie

Poziționarea pacientului în decubit ventral și iradierea cu vezica urinară plină pot reduce expunerea intestinului subțire la volumul de radioterapie. Aceste măsuri pot diminua riscul de enteropatie post-radioterapie.

---

VIII. COMPLICAȚII HEPATICE

Hepatotoxicitatea și boala veno-ocluzivă — VOD — în TMO

Hepatotoxicitatea indusă de chimioterapie sau radioterapie

Simptome

Hepatotoxicitatea se poate manifesta prin icter tegumentar și scleral, durere în hipocondrul drept, fatigabilitate, greață, astenie și anorexie.

În formele severe pot apărea encefalopatie hepatică, cu confuzie și asterixis, coagulopatie cu sângerare și, rar, insuficiență hepatică fulminantă.

Gradare — CTCAE v5.0

Grad 1: creșteri ușoare ale transaminazelor sau bilirubinei peste limita superioară a normalului.
Grad 2: creșteri moderate ale TGO/AST, TGP/ALT sau bilirubinei.
Grad 3: creșteri importante ale transaminazelor sau bilirubinei, de regulă necesitând întreruperea sau ajustarea tratamentului.
Grad 4: afectare hepatică severă, cu insuficiență hepatică funcțională, coagulopatie, INR crescut, ascită sau encefalopatie hepatică.

Agenți implicați

Printre agenții chimioterapici asociați cu hepatotoxicitate se numără metotrexatul, 5-FU, azatioprina, 6-mercaptopurina, talidomida și lenalidomida. Talidomida și lenalidomida sunt mai frecvent asociate cu risc trombotic, dar pot produce rar afectare hepatică.

Radioterapia la nivelul abdomenului superior, cu iradierea parenchimului hepatic, mai ales la doze mari, poate crește riscul de boală hepatică indusă de iradiere.

Mecanism

Chimioterapia poate produce toxicitate directă asupra hepatocitelor, stres oxidativ, apoptoză și colestază. Radioterapia poate produce leziuni endoteliale vasculare, inflamație și fibroză, ducând la boală hepatică indusă de iradiere — radiation-induced liver disease, RILD.

Tratament — gradele 1–2

Se recomandă observație clinică, monitorizarea transaminazelor, bilirubinei și INR-ului, precum și reducerea dozei de chimioterapie dacă este necesar.

Trebuie evitate medicamentele și substanțele hepatotoxice concomitente, precum alcoolul și dozele mari de paracetamol. Corticosteroizii nu se administrează de rutină, cu excepția situațiilor în care există o indicație specifică, de exemplu hepatită imun-mediată.

Tratament — gradele 3–4

Se recomandă sistarea imediată a agentului cauzal și evitarea administrării unor doze ulterioare până la clarificarea cauzei și recuperarea funcției hepatice.

Tratamentul este în principal suportiv: menținerea hidratării, evitarea hepatotoxinelor, monitorizarea funcției hepatice prin TGO/AST, TGP/ALT, bilirubină, INR și albumină, precum și evaluare hepatologică. În formele severe poate fi necesară internarea, monitorizarea coagulopatiei și tratament specific în funcție de etiologie.

Profilaxie

Se recomandă monitorizarea TGO/AST, TGP/ALT și bilirubinei înaintea fiecărui ciclu de chimioterapie, în special la pacienții tratați cu metotrexat sau 5-FU.

Evaluarea hepatologică este indicată dacă transaminazele cresc semnificativ, de exemplu peste 3 ori limita superioară a normalului, sau dacă apar icter, coagulopatie ori simptome sugestive.

Se recomandă evitarea hepatotoxinelor concomitente, ajustarea dozelor de metotrexat la pacienții cu insuficiență hepatică și vaccinarea împotriva hepatitei B atunci când este indicată, mai ales înaintea terapiilor imunosupresoare cu risc de reactivare virală.

---

Boala veno-ocluzivă hepatică — VOD / SOS

Complicație severă post-TMO

Simptome

Boala veno-ocluzivă hepatică, denumită și sindrom de obstrucție sinusoidală — sinusoidal obstruction syndrome, SOS — are debut acut, de obicei între ziua 0 și ziua 30 după TMO.

Se manifestă prin creștere ponderală rapidă, de 2–10% în 1–2 zile, icter, durere severă în hipocondrul drept, ascită progresivă, edeme periferice, hepatomegalie palpabilă și, în stadii tardive, encefalopatie hepatică.

Mecanism

Regimurile de condiționare mieloablativă, în special cele cu busulfan, ciclofosfamidă, etopozid și/sau iradiere corporală totală, pot produce leziuni ale celulelor endoteliale sinusoidale hepatice.

Aceste leziuni determină activare endotelială, microtromboze, stază sanguină, congestie portală și afectare hepatică progresivă. Formele severe de VOD/SOS sunt asociate cu mortalitate ridicată.

Risc cumulativ

Riscul este crescut în regimurile de condiționare care includ busulfan în doză cumulativă mare, de exemplu >16 mg/kg oral sau >9,6 mg/kg intravenos, ciclofosfamidă >120 mg/kg, combinația busulfan + ciclofosfamidă și iradierea corporală totală.

Combinația busulfan + ciclofosfamidă are risc sinergic și poate crește semnificativ riscul de VOD severă.

Diagnostic

Diagnosticul precoce este esențial. Clinic, trebuie suspectată VOD/SOS la pacientul post-TMO care dezvoltă ascită acută, creștere ponderală >5%, hepatomegalie dureroasă și icter, mai ales în primele 10–30 de zile după transplant.

Ecografia abdominală cu Doppler poate evidenția hepatomegalie, ascită și modificări ale fluxului portal, inclusiv reducerea sau inversarea fluxului portal, semn sugestiv pentru boală severă.

Analizele de laborator pot arăta creșteri moderate ale transaminazelor, bilirubină crescută, de obicei >2 mg/dL, INR prelungit și alte semne de coagulopatie.

Tratament

VOD/SOS severă reprezintă urgență medicală.

Defibrotida este terapia specifică aprobată pentru VOD/SOS severă. Doza uzuală este de 6,25 mg/kg intravenos la fiecare 6 ore, adică 25 mg/kg/zi, administrată de obicei timp de minimum 21 de zile sau până la remiterea semnelor clinice.

Defibrotida are efecte protectoare endoteliale, antitrombotice și profibrinolitice la nivel microvascular. Poate reduce mortalitatea și poate favoriza reversia VOD/SOS severe, deși prognosticul rămâne rezervat în formele cu disfuncție multiorganică.

Tratamentul suportiv include restricție și monitorizare atentă a fluidelor, diuretice dacă sunt indicate, monitorizarea funcției renale și hepatice, corectarea coagulopatiei când este necesar și îngrijire în terapie intensivă în cazurile severe.

Profilaxia VOD/SOS

Profilaxia este esențială la pacienții cu risc înalt post-TMO. Defibrotida profilactică poate fi luată în considerare la pacienții cu risc foarte înalt, de exemplu cei cu doze cumulative mari de busulfan, ciclofosfamidă în doze mari și iradiere corporală totală concomitentă.

Schema profilactică utilizată frecvent este defibrotidă 6,25 mg/kg intravenos la fiecare 6 ore, începând înainte de TMO, de exemplu din ziua -6, și continuând aproximativ 21 de zile, conform protocolului centrului de transplant.

Anticoagularea preemptivă cu heparină în doză mică, de exemplu perfuzie continuă, a fost utilizată în unele centre pentru reducerea microtrombozei, însă dovezile nu sunt uniforme. Utilizarea sa trebuie individualizată în funcție de riscul trombotic și hemoragic.

Am corectat textul din fișierul atașat, fără a păstra structura de tabel.

---

IX. COMPLICAȚII RENALE ȘI GENITOURINARE

1. Nefrotoxicitatea indusă de chimioterapie — cisplatină

Simptome

Nefrotoxicitatea se poate manifesta prin oligurie, definită ca diureză sub 500 mL/24 de ore, edeme generalizate, inclusiv faciale și periferice, hipertensiune arterială, astenie și greață secundară uremiei. În formele severe poate apărea insuficiență renală acută, cu creșterea creatininei la peste de trei ori limita superioară a normalului și creșterea azotului ureic sanguin — BUN — peste 60 mg/dL, situație cu potențial letal.

Agenți incriminați

Cisplatina este un agent cu toxicitate importantă, fiind ototoxică, neurotoxică și nefrotoxică. Nefrotoxicitatea este dependentă de doză, iar la doze cumulative de cisplatină peste 350–400 mg/m² pot apărea creșteri ale creatininei și ale BUN la un procent semnificativ dintre pacienți.

Carboplatina este mai rar nefrotoxică în comparație cu cisplatina. Mitomicina C poate determina, rar, sindrom hemolitic-uremic — SHU.

Mecanismul nefrotoxicității induse de cisplatină

Cisplatina este filtrată glomerular și captată la nivelul tubului proximal renal, unde se acumulează intracelular. Această acumulare determină toxicitate mitocondrială, stres oxidativ și necroză tubulară, cu apariția necrozei tubulare acute — acute tubular necrosis, ATN — și a oliguriei.

Riscul este crescut la pacienții cu disfuncție renală preexistentă, creatinină peste 1,5 ori limita superioară a normalului, deshidratare, administrare concomitentă de diuretice, antiinflamatoare nesteroidiene — AINS — sau alte medicamente nefrotoxice.

Stratificarea severității — CTCAE v5.0

Gradul 1: creatinină de 1–1,5 ori limita superioară a normalului.

Gradul 2: creatinină de 1,5–3 ori limita superioară a normalului.

Gradul 3: creatinină peste 3 ori limita superioară a normalului sau oligurie.

Gradul 4: insuficiență renală acută care necesită dializă.

Tratamentul insuficienței renale acute — urgență

Tratamentul constă în hidratare intravenoasă agresivă cu ser fiziologic 0,9%, administrat cu 1–2 L/oră înaintea perfuziei cu cisplatină, urmată de continuarea hidratării cu 2–4 L/24 de ore după perfuzie. Scopul este diluarea urinei și reducerea concentrației cisplatinei la nivel tubular.

Se monitorizează strict diureza, cu o țintă minimă de 200–300 mL/oră în timpul administrării cisplatinei.

Ajustarea dozei de cisplatină

La pacienții cu creatinină bazală normală, de aproximativ 1,0–1,2 mg/dL, se poate administra doza standard de cisplatină, de obicei 75–100 mg/m², în funcție de protocolul oncologic utilizat.

Profilaxia nefrotoxicității induse de cisplatină

Profilaxia este esențială și se bazează pe hidratarea preemptivă, considerată măsura principală de prevenție. Se recomandă administrarea a 1 L de ser fiziologic 0,9% în perfuzie, timp de 4–6 ore înainte de cisplatină. Aceasta expandează volumul intravascular, diluează urina și reduce concentrația cisplatinei la nivel tubular, scăzând semnificativ incidența nefrotoxicității.

---

2. Cistita hemoragică indusă de ciclofosfamidă și ifosfamidă

Simptome

Cistita hemoragică se manifestă prin hematurie macroscopică, cu urină roșie sau roz, disurie, durere la micțiune, polakiurie, imperiozitate micțională și durere suprapubiană.

În formele severe pot apărea retenție urinară prin obstrucție cu cheaguri, infecții urinare recurente și, rar, fistule în formele cronice.

Mecanism

Ciclofosfamida și ifosfamida sunt metabolizate cu formarea acroleinei, un metabolit toxic, excretat renal și concentrat în urină. Acroleina determină toxicitate directă asupra epiteliului vezical, cu ulcerații, hemoragie vasculară și edem.

Mecanismele inflamatorii pot include infiltrat limfocitar T și inflamație locală, contribuind la apariția hemoragiei.

Factori de risc

Riscul crește la doze cumulative mari de ciclofosfamidă, peste 500 mg/m², și de ifosfamidă, peste 10 g/m². Deshidratarea favorizează concentrarea urinei și crește toxicitatea locală. Micțiunile rare prelungesc contactul acroleinei cu epiteliul vezical și cresc riscul de cistită hemoragică.

Tratamentul cistitei hemoragice acute de grad 1–2

În formele ușoare și moderate se recomandă hidratare agresivă, cu 2–3 L de apă zilnic. Dacă disuria este severă și limitează micțiunea, hidratarea se poate realiza intravenos cu ser fiziologic 0,9% sau soluție Ringer lactat.

Scopul este diluarea urinei și reducerea iritației vezicale.

Tratamentul cistitei hemoragice severe — grad 3–4

În formele severe, cu hemoragie masivă, se recomandă irigare vezicală continuă prin cateter Foley cu trei căi. Se utilizează, de regulă, ser fiziologic 0,9% pentru irigare continuă, cu un debit adaptat, de exemplu 1–3 L/oră, pentru evacuarea cheagurilor, menținerea permeabilității cateterului și asigurarea hemostazei mecanice.

Este esențială prevenirea obstrucției cateterului prin cheaguri.

Complicații cronice

Complicațiile cronice sunt rare și apar mai ales după episoade severe sau netratate de cistită hemoragică. Acestea includ fibroză vezicală, cu vezică micșorată și contractată, capacitate vezicală redusă și simptome urinare persistente. Rar pot apărea fistule rectovezicale sau vezicovaginale, mai ales după hemoragii prelungite netratate.

Profilaxie

Profilaxia este critică și se bazează pe administrarea de MESNA — 2-mercaptoetansulfonat — în cazul tratamentelor cu ciclofosfamidă sau ifosfamidă, conform protocolului oncologic.

---

X. COMPLICAȚII METABOLICE

1. Sindromul de liză tumorală — Tumor Lysis Syndrome, TLS

Simptome

Sindromul de liză tumorală se manifestă prin tulburări metabolice severe.

Hiperpotasemia, cu potasiu seric peste 5,5 mEq/L, poate produce aritmii cardiace, bradicardie, bloc atrioventricular și stop cardiac.

Hiperuricemia, cu acid uric peste 8–10 mg/dL, poate determina gută acută, nefropatie uratică și obstrucție renală.

Hipocalcemia, cu calciu seric sub 7 mg/dL, poate produce tetanie, crampe la nivelul mâinilor și picioarelor, parestezii periorale, convulsii și laringospasm.

Mecanism

Chimioterapia citotoxică determină distrugerea masivă a celulelor tumorale, cu eliberarea conținutului intracelular: potasiu, fosfați și acid uric rezultat din catabolismul purinelor.

Creșterea concentrațiilor serice ale acestor metaboliți poate depăși capacitatea de eliminare renală, mai ales în context de insuficiență renală, oligurie sau supraîncărcare volemică, ducând la complicații cardiace, neurologice și renale.

Factori de risc

Riscul este crescut în tumorile hematologice, precum leucemiile acute și limfoamele, în special cele voluminoase sau cu creștere rapidă. Tumorile solide produc mai rar TLS, dar acesta poate apărea în neuroblastom sau cancer pulmonar cu celule mici.

Factorii de risc major includ volum tumoral mare, proliferare rapidă, sensibilitate crescută la chimioterapie și leucemie acută limfoblastică cu număr de leucocite peste 50.000/µL.

Cronologie

Debutul apare, de obicei, la 6–72 de ore după inițierea chimioterapiei, cu o mediană de 12–24 de ore. TLS spontan este rar, iar apariția tulburărilor metabolice înaintea tratamentului trebuie interpretată cu atenție.

Stratificarea riscului — MASCC/ASCO

Riscul înalt este asociat cu leucemie acută limfoblastică sau mieloidă cu leucocite peste 50.000/µL, limfom voluminos, cu masă tumorală peste 10 cm, acid uric bazal crescut peste 7,5 mg/dL, creatinină peste 1,5 ori limita superioară a normalului și disfuncție renală preexistentă.

Diagnostic

Diagnosticul de laborator al TLS presupune prezența a cel puțin două dintre următoarele modificări în intervalul de 12 ore înainte sau după tratament: potasiu ≥6 mEq/L, acid uric ≥8 mg/dL sau creștere cu cel puțin 25% față de valoarea inițială, fosfați ≥4,5 mg/dL și calciu ≤7 mg/dL.

Tratamentul TLS acut — urgență

Tratamentul constă în hiperhidratare intravenoasă agresivă cu ser fiziologic 0,9%, în doză de 2–3 L/24 de ore. Nu se administrează soluții cu potasiu, deoarece pot agrava hiperpotasemia.

Scopul este diluarea urinei, forțarea diurezei și reducerea concentrației urinare a metaboliților. Obiectivul este o diureză de 200–300 mL/m²/oră, monitorizată precis, de preferat prin cateter Foley.

Profilaxia TLS la pacienții cu risc înalt

La pacienții cu risc înalt se recomandă inițierea profilaxiei cu 24–48 de ore înaintea chimioterapiei. După chimioterapie se continuă hidratarea intravenoasă și monitorizarea electroliților. Dializa trebuie să fie disponibilă rapid, iar echipa de nefrologie trebuie anunțată în cazurile cu risc foarte înalt. Cateterul urinar permite monitorizarea exactă a diurezei.

---

2. Hiperglicemia și ketoacidoza induse de corticosteroizi sau imunoterapie

Simptome

Hiperglicemia se poate manifesta prin poliurie, cu micțiuni frecvente și volum urinar crescut, polidipsie, astenie marcată și greață.

Ketoacidoza se manifestă prin respirație Kussmaul, profundă și laborioasă, confuzie și, în formele severe, comă.

Agenți incriminați

Corticosteroizii, precum dexametazona și prednisonul, pot determina hiperglicemie, în special la doze mai mari de 20 mg/zi echivalent prednison.

Imunoterapia cu inhibitori ai punctelor de control imun, precum anti-PD-1 sau anti-CTLA-4, poate induce rar diabet zaharat de tip 1. Taxanii pot determina hiperglicemie moderată.

Mecanismul hiperglicemiei induse de corticosteroizi

Corticosteroizii cresc gluconeogeneza hepatică și induc rezistență periferică la insulină, prin antagonizarea acțiunii insulinei. Riscul este mai mare la pacienții cu diabet preexistent, obezitate, vârstă înaintată, antecedente familiale de diabet sau apartenență la grupuri etnice cu risc crescut.

Diagnostic

Hiperglicemia este definită prin glicemie plasmatică à jeun peste 126 mg/dL sau glicemie aleatorie peste 200 mg/dL.

Ketoacidoza se caracterizează prin pH arterial sub 7,35, bicarbonat sub 15 mEq/L, anion gap peste 12 și potasiu variabil, care poate fi scăzut în caz de diureză osmotică severă.

Tratamentul hiperglicemiei ușoare–moderate

Pentru glicemii sub 300 mg/dL se inițiază insulinoterapie conform protocolului local. Se poate utiliza insulină bazală, de exemplu insulină glargină 10–20 UI seara, cu titrare în funcție de glicemia matinală și cu țintă glicemică de aproximativ 100–150 mg/dL.

Alternativ, se poate utiliza schemă bazal-bolus, cu insulină rapidă prandială, ajustată în funcție de glicemiile postprandiale.

Tratamentul ketoacidozei diabetice — urgență

Ketoacidoza diabetică necesită spitalizare, de regulă în terapie intensivă, monitorizare continuă, perfuzie intravenoasă cu insulină și corectarea dezechilibrelor electrolitice.

Profilaxia hiperglicemiei induse de corticosteroizi

Înaintea inițierii corticosteroizilor se recomandă determinarea glicemiei à jeun și a hemoglobinei glicozilate — HbA1c — pentru identificarea diabetului preexistent sau a riscului metabolic crescut.

---

XI. COMPLICAȚII ALE COAGULĂRII

1. Coagulopatia intravasculară diseminată — DIC — și tromboembolismul venos — VTE

Coagulopatia intravasculară diseminată — DIC

Simptome

DIC se poate manifesta prin sângerări spontane multilocale, la nivelul mucoaselor și pielii, peteșii, echimoze, hematoame profunde și sângerări la locurile de puncție intravenoasă sau intramusculară.

Pot apărea hematurie, hematochezie sau hemoptizie. Microtromboza poate determina acrocianoză, cu colorarea albastru-negricioasă a degetelor, nasului sau urechilor, necroze periferice și gangrenă.

În formele severe poate apărea șoc, cu hipotensiune, tahicardie și confuzie.

Mecanism

Chimioterapia citotoxică poate determina distrugere tumorală masivă, cu eliberare de factor tisular derivat din celulele canceroase. Acesta activează cascada coagulării, ducând la consum progresiv de factori de coagulare, trombocite și fibrinogen.

Rezultatul este o situație paradoxală, cu sângerare concomitentă cu microtromboză vasculară consumptivă.

Agenți și situații incriminate

Leucemia acută promielocitară — APL/AML-M3 — are risc foarte mare de DIC în absența tratamentului. Alte leucemii acute, precum AML și ALL, pot asocia DIC, mai ales când există un număr mare de blaști maligni.

DIC poate apărea și în unele cancere solide, precum adenocarcinoamele mucinoase și cancerul de prostată.

Diagnostic — scor ISTH

Diagnosticul se bazează pe prelungirea timpului de protrombină, cu INR peste 1,2, trombocitopenie, D-dimeri crescuți și fibrinogen scăzut, sub 100 mg/dL. Un scor ISTH de cel puțin 5 este sugestiv pentru DIC manifestă.

Tratamentul DIC acute — urgență

Tratamentul principal constă în tratarea cauzei subiacente. În leucemia acută promielocitară se inițiază urgent tratamentul specific, precum ATRA — acid all-trans retinoic — asociat cu trioxid de arsen, conform protocolului. Diferențierea celulelor leucemice duce la remiterea progresivă a coagulopatiei.

În leucemiile acute, tratamentul oncologic specific este prioritar.

Tratamentul suportiv include hidratare intravenoasă, transfuzii de masă eritrocitară în caz de anemie severă și vasopresoare în caz de șoc.

---

Tromboembolismul venos — VTE: tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară

Simptomele trombozei venoase profunde

Tromboza venoasă profundă se manifestă prin edem unilateral al membrului inferior, debut brusc, progresie rapidă, eritem, durere la nivelul gambei, căldură locală și limitarea mobilității. Diagnosticul diferențial include celulita.

Mecanismul VTE asociat cancerului

Tumora poate elibera factor tisular, activând coagularea. Interacțiunea dintre celulele canceroase și trombocite, imobilizarea prelungită și prezența unui cateter venos central cresc suplimentar riscul.

Această entitate este cunoscută drept tromboză asociată cancerului — cancer-associated thrombosis, CAT — și are un risc semnificativ mai mare decât în populația generală.

Agenți și situații incriminate

Talidomida, lenalidomida și pomalidomida cresc riscul de VTE, mai ales în asociere cu corticosteroizi sau doxorubicină.

Imunoterapia cu anti-CTLA-4, precum ipilimumab, poate fi rar asociată cu VTE.

Cateterele venoase centrale, inclusiv liniile PICC, pot favoriza tromboza mecanică. Imobilizarea, metastazele cerebrale, paralizia și statusul de pacient imobilizat la pat cresc riscul de tromboză.

Diagnostic

Diagnosticul trombozei venoase profunde se face prin ecografie vasculară compresivă Doppler. Venografia este considerată standard de referință, dar este mai rar utilizată. D-dimerii pot fi crescuți, însă au sensibilitate mare și specificitate redusă, mai ales la pacienții oncologici.

Tratamentul VTE asociat cancerului

Anticoagulantele orale directe — DOAC, direct oral anticoagulants — reprezintă o opțiune modernă de primă linie la pacienții eligibili, conform riscului hemoragic, localizării tumorii și interacțiunilor medicamentoase.

Profilaxia VTE la pacienții tratați cu talidomidă sau lenalidomidă

Tromboprofilaxia este obligatorie la pacienții tratați cu talidomidă sau lenalidomidă în regimuri cu risc trombotic crescut. Anticoagularea nu trebuie considerată opțională atunci când riscul de VTE este ridicat.

---

XII. COMPLICAȚII LA FEMEI: INFERTILITATE ȘI MENOPAUZĂ PRECOCE

Infertilitatea indusă de chimioterapie

Agenți incriminați

Chimioterapia gonadotoxică include agenții alchilanți, precum ciclofosfamida și ifosfamida, asociați cu risc crescut de sterilitate. Alți agenți implicați sunt compușii de platină, precum cisplatina și carboplatina, taxanii, vinblastina și etoposidul.

Radioterapia asupra gonadelor poate produce azoospermie permanentă sau amenoree.

Mecanism

Chimioterapia determină toxicitate directă asupra epiteliului germinal, afectând spermatocitele și ovocitele. Radioterapia produce iradiere directă a țesutului germinal testicular sau ovarian, cu apoptoza celulelor reproductive.

Busulfanul poate produce azoospermie permanentă, mai ales la doze cumulative mari.

Fertilitatea la femei

Ovarul conține o rezervă finită de celule germinale, care nu se regenerează. Chimioterapia determină o scădere dependentă de doză a fertilității.

Riscul este influențat de doza cumulativă de chimioterapie și de vârsta la momentul tratamentului. Pacientele sub 20 de ani au un prognostic reproductiv mai bun, în timp ce pacientele peste 40 de ani au o rezervă ovariană viabilă semnificativ redusă.

Amenoreea apare la un procent important dintre femeile tratate cu chimioterapie moderat sau intens gonadotoxică. Recuperarea menstruațiilor poate apărea în 1–2 ani după chimioterapie la o parte dintre femeile aflate în premenopauză, însă insuficiența ovariană permanentă este posibilă.

Fertilitatea la bărbați

Spermatogeneza are un ciclu lung, de aproximativ 72–74 de zile. Azoospermia post-chimioterapie poate dura 6–12 luni și este adesea reversibilă.

Azoospermia permanentă este mai rară, dar poate apărea după busulfan sau radioterapie scrotală în doze mari, de peste 6 Gy la nivel testicular.

Conservarea gameților înainte de tratament

Conservarea fertilității trebuie discutată înainte de inițierea chimioterapiei.

La femei, crioprezervarea ovocitelor presupune stimulare hormonală timp de aproximativ 10–14 zile, recoltarea ovocitelor sub ghidaj ecografic transvaginal și congelarea rapidă prin vitrificare. Procedura poate crește șansele de fertilitate viitoare.

La bărbați, se recomandă crioprezervarea spermei înaintea chimioterapiei intensive.

Tratamentul infertilității post-chimioterapie

La femei se pot utiliza tehnici de reproducere asistată — assisted reproductive technology, ART — inclusiv fertilizare in vitro cu ovocite crioprezervate anterior sau cu ovocite donate. Rata de succes depinde de vârsta ovocitului, rezerva ovariană, calitatea embrionilor și contextul medical.

În cazul menopauzei precoce se poate recomanda terapie hormonală de substituție, cu estrogen și progesteron, până la vârsta fiziologică a menopauzei, în absența contraindicațiilor.

---

Menopauza precoce — insuficiență ovariană prematură, POI

Definiție

Menopauza precoce este definită ca instalarea menopauzei înainte de vârsta de 40 de ani. Chimioterapia crește semnificativ riscul de insuficiență ovariană prematură.

Simptome

Simptomele includ amenoree, definită ca absența menstruațiilor timp de peste 3 luni consecutive, bufeuri, transpirații nocturne, uscăciune vaginală, dispareunie, tulburări de dispoziție, anxietate, depresie, fatigabilitate și risc crescut de osteoporoză prin scăderea nivelului de estrogen.

Diagnostic

Diagnosticul se bazează pe FSH crescut, peste 40 mIU/mL, estradiol scăzut, număr redus de foliculi antrali la ecografia ovariană și AMH — hormon anti-Müllerian — scăzut, de obicei sub 1 ng/mL.

Tratament

Tratamentul constă în terapie hormonală de substituție, în absența contraindicațiilor. Se pot utiliza estrogeni conjugați 0,625–1,25 mg zilnic pe cale orală sau estradiol transdermic 0,05–0,1 mg, asociați cu progesteron, de exemplu medroxiprogesteron 5–10 mg zilnic, ciclic sau continuu.

Scopul este corectarea deficitului hormonal, ameliorarea simptomelor și prevenirea osteoporozei.

---

XIII. DEZVOLTAREA UNEI MALIGNITĂȚI SECUNDARE

Malignitate secundară asociată tratamentului oncologic

Definiție

Malignitatea secundară este o tumoră malignă nouă apărută la un pacient supraviețuitor al cancerului, cu posibilă etiologie legată de chimioterapie, radioterapie sau imunoterapie. Aceasta trebuie diferențiată de recidiva tumorii primare.

Tipuri de malignități secundare

Leucemiile secundare și sindroamele mielodisplazice secundare — sAML/sMDS — pot apărea după chimioterapie cu agenți alchilanți, precum ciclofosfamida și busulfanul, de obicei la 5–10 ani după tratament.

Inhibitorii de topoizomerază II, precum etoposidul, pot fi asociați cu leucemii secundare cu debut mai precoce, de obicei la 2–5 ani după tratament.

Cancerele solide secundare pot include cancere cutanate, precum carcinomul spinocelular, carcinomul bazocelular și melanomul, mai ales după radioterapie.

Cancerul pulmonar secundar, în special cancerul pulmonar non-microcelular, poate apărea la pacienții cu istoric de fumat și expunere anterioară la chimioterapie sau radioterapie.

Sarcoamele osoase sau de părți moi pot apărea în câmpuri iradiate, inclusiv osteosarcomul și fibrosarcomul induse de radiații.

Risc cumulativ

Riscul crește odată cu doza cumulativă de chimioterapie, în special pentru agenții alchilanți. În cazul radioterapiei, riscul este proporțional cu doza cumulativă și cu volumul iradiat. Perioada de latență este, de obicei, de 5–10 ani.

Profilaxie și screening

Se recomandă screening preventiv adaptat tipului de tratament primit, dozelor cumulative, localizării radioterapiei și riscului individual.

Screening de bază după chimioterapie sau radioterapie

Pacientul trebuie să primească educație medicală și un „survivorship care plan”, care să includă tratamentele oncologice primite, tipurile și dozele cumulative de chimioterapie, localizările și dozele de radioterapie, precum și un plan de urmărire pe termen lung.

Se recomandă respectarea protocoalelor periodice de screening și raportarea precoce a simptomelor noi, precum apariția unei formațiuni, sângerare neexplicată sau dispnee.

---

XIV. PRINCIPII GENERALE DE PREVENȚIE ȘI ABORDARE MULTIDISCIPLINARĂ

Evaluarea preterapeutică

Evaluarea cardiacă

Se recomandă ecocardiografie cu evaluarea fracției de ejecție și a strainului longitudinal global — GLS, global longitudinal strain — dozarea troponinei ultrasensibile, BNP sau NT-proBNP și efectuarea ECG.

Evaluarea pulmonară

Se recomandă teste funcționale pulmonare, inclusiv FVC, FEV1 și DLCO. HRCT toracic este indicat la pacienții cu risc crescut, în special cei care urmează tratament cu bleomicină sau radioterapie toracică. Testele funcționale pulmonare inițiale sunt obligatorii înaintea tratamentului cu bleomicină.

Evaluarea neurologică

Se recomandă examen neurologic inițial, cu evaluarea reflexelor, forței musculare și propriocepției. Screeningul neuropatiei poate include testarea sensibilității cu monofilament de 10 g și chestionarul EORTC QLQ-CIPN20 la pacienții care urmează tratament cu taxani sau compuși de platină.

Evaluarea renală

Se recomandă determinarea creatininei, BUN, electroliților — sodiu, potasiu, magneziu — și estimarea clearance-ului creatininei prin formula Cockcroft-Gault sau eGFR.

Evaluarea hepatică

Se recomandă determinarea TGO, TGP, bilirubinei și albuminei. Testarea HBsAg este indicată pentru evaluarea riscului de reactivare a hepatitei B, mai ales în contextul tratamentelor imunosupresoare.

Evaluarea audiologică

Se recomandă audiometrie inițială la pacienții care urmează tratament cu cisplatină sau alți agenți ototoxici. Audiometria trebuie să includă frecvențe între 250 și 8000 Hz.

Evaluarea oftalmologică

Se pot efectua potențiale evocate vizuale — VEP, visual evoked potentials — la pacienții care primesc agenți cu potențial de toxicitate optică, precum metotrexatul intratecal.

Evaluarea endocrină

Se recomandă determinarea IGF-1, TSH, fT4, LH, FSH, testosteronului sau estradiolului, cortizolului matinal și osmolalității serice, mai ales înaintea radioterapiei hipotalamo-hipofizare cu doze peste 18 Gy.

Evaluarea fertilității

Se recomandă consiliere privind conservarea fertilității înaintea chimioterapiei intensive, în special la adolescenți și adulți tineri. Opțiunile includ crioprezervarea ovocitelor sau a spermei, cu implicarea unui specialist în endocrinologie reproductivă.

---

Monitorizare serială standardizată

La fiecare ciclu de chimioterapie

Se recomandă hemogramă, evaluarea funcției renale și hepatice, determinarea electroliților, troponină ultrasensibilă la pacienții tratați cu antracicline sau inhibitori ai punctelor de control imun și monitorizarea tensiunii arteriale la pacienții tratați cu inhibitori de tirozin kinază.

La fiecare 2–4 cicluri

Se recomandă teste funcționale pulmonare la pacienții tratați cu bleomicină, audiometrie la cei tratați cu cisplatină și screening pentru neuropatie prin EORTC QLQ-CIPN20 la pacienții tratați cu taxani sau compuși de platină.

La fiecare 4–6 cicluri

Se recomandă ecocardiografie la pacienții tratați cu antracicline, mai ales când doza cumulativă depășește 250 mg/m² de doxorubicină sau echivalent. Se recomandă și evaluarea GLS.

După finalizarea chimioterapiei

La 1–3 luni după finalizarea chimioterapiei se recomandă ecocardiografie, cu evaluarea fracției de ejecție și GLS, teste funcționale pulmonare cu DLCO, troponină și audiometrie.

La 6 luni se recomandă repetarea ecocardiografiei și a testelor funcționale pulmonare.

La 1 an se recomandă reevaluare completă cardiacă, pulmonară și neurologică, apoi anual timp de 5 ani sau conform protocolului individual.

După radioterapia toracică

La 1 an după radioterapia toracică se recomandă HRCT toracic pentru evaluarea fibrozei și teste funcționale pulmonare.

La 5 ani se recomandă ecocardiografie pentru screeningul complicațiilor cardiace, inclusiv pericardita, apoi monitorizare anuală.

---

Abord multidisciplinar — echipa de cardio-oncologie și îngrijire integrată

Cardiologul specializat în cardio-oncologie monitorizează toxicitatea cardiacă, optimizează tratamentul conform ghidurilor — inclusiv ARNI, beta-blocante și inhibitori SGLT2 — și evaluează indicația de ICD sau CRT.

Pneumologul interpretează testele funcționale pulmonare, evaluează HRCT, prescrie oxigenoterapia și gestionează pneumonita sau fibroza pulmonară indusă de tratament.

Oncologul ajustează dozele de chimioterapie, reduce sau oprește tratamentul în caz de toxicitate severă și replanifică ciclurile în funcție de recuperarea pacientului.

Neurologul realizează screeningul neuropatiei periferice induse de chimioterapie, gestionează encefalopatia și evaluează mielopatia.

Dermatologul gestionează alopecia, erupțiile cutanate și dermatita severă.

Nefrologul tratează nefrotoxicitatea, stabilește indicația de hemodializă și optimizează tulburările electrolitice.

Hepatologul gestionează hepatotoxicitatea, boala veno-ocluzivă și evaluarea pentru transplant, când este necesar.

Audiologul efectuează audiometria, recomandă aparate auditive și evaluează indicația de implant cohlear.

Oftalmologul realizează screeningul retinopatiei și evaluarea neuropatiei optice.

Specialistul în endocrinologie reproductivă oferă consiliere pentru conservarea fertilității și managementul insuficienței ovariene premature.

Psihiatrul și psihologul oferă suport pentru anxietate, depresie și adaptarea psihologică după tratament.

Nutriționistul gestionează malnutriția și adaptează dieta în funcție de complicații precum mucozita sau diareea.

Specialiștii în recuperare medicală, kinetoterapie și terapie ocupațională contribuie la reabilitarea pacienților cu neuropatie periferică, recuperarea funcțională și prevenirea căderilor.

---

CONCLUZIE

Complicațiile oncologice (chimioterapie, radioterapie, imunoterapie) sunt complexe multidimensionale, necesitând depistare precoce, monitoring activ, și intervenție promptă pentru optimizare outcome. Evaluarea pre-terapeutică exhaustivă și abordarea multidisciplinară sunt pietre de temelie pentru managementul complicațiilor. Educația pacientului asupra simptomelor și aderența monitorizării sunt esențiale pentru succesul tratament oncologic pe termen lung cu calitate viață optimizată.

---

Bibliography

1. Herrstedt J, Aapro M, Roila F, et al. 2023 updated MASCC/ESMO consensus recommendations for the prevention of nausea and vomiting following antineoplastic therapy. Supportive Care in Cancer. 2024.
2. Falanga A, Ay C, Di Nisio M, et al. Venous thromboembolism in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guideline. Annals of Oncology. 2023;34(5):452–467. doi: 10.1016/j.annonc.2022.12.014
3. Haanen J, Obeid M, Spain L, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2022;33(12):1217–1238. doi: 10.1016/j.annonc.2022.10.001
4. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology. European Heart Journal. 2022;43(41):4229–4361. doi: 10.1093/eurheartj/ehac244
5. Lacouture ME, Sibaud V, Gerber PA, et al. Prevention and management of dermatological toxicities related to anticancer agents: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology. 2021;32(2):157–170. doi: 10.1016/j.annonc.2020.11.005
6. Elad S, Cheng KKF, Lalla RV, et al. MASCC/ISOO clinical practice guidelines for the management of mucositis secondary to cancer therapy. Cancer. 2020;126(19):4423–4431. doi: 10.1002/cncr.33100
7. Loprinzi CL, Lacchetti C, Bleeker J, et al. Prevention and Management of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy in Survivors of Adult Cancers: ASCO Guideline Update. Journal of Clinical Oncology. 2020;38(28):3325–3348. doi: 10.1200/JCO.20.01399

Dr. Onisim Florin Senior Medical Oncologist | Founder of OncoExpertAI